抗凝药物超药品说明书用药专家共识［山东省超药品说明书用药专家共识系列］

王珺，侯宁*，张忍舒，徐航，张进华，吴学君，李冬梅

1 山东第一医科大学附属省立医院药学部，济南 250021；2 山东省药学会循证药学专委会，济南 250021；3 菏泽市立医院药学部，菏泽 274031；4南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；5 福建省妇幼保健院药剂科，福州 350001；6 山东第一医科大学附属省立医院血管外科，济南 250021；7 青岛大学附属医院药学部，青岛 266000

1 超药品说明书用药（off-label drug use，OLDU）概况

OLDU是指药品使用的适应症、剂量、疗程、途径或人群等，未在药品监督管理部门批准的药品说明书界定范围内的用法。OLDU在临床治疗中普遍存在。一项对美国全科诊所常用处方药的数据调查结果显示［1］，2001年美国国家疾病和治疗索引（National Disease and Therapeutic Index，NDTI）数据的7.25亿份常用处方药医嘱中，约有1.5亿份（21%）情况属于OLDU，最常见的是心脏病的治疗药物（46%，不包括调血脂药和降压药）和抗惊厥药（46%）。OLDU在特殊人群（如备孕期、妊娠期、哺乳期妇女，儿童及老年患者）、罕见病、精神病学及肿瘤学等领域更为常见［2-4］。我国于2022年3月起施行的《中华人民共和国医师法》［5］中规定：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。”这是我国首次将循证医学下的OLDU 写入法律，明确授权医师在符合一定条件下可以OLDU。

OLDU是发现药物新用途的一种具有成本效益的策略，可提高药物的治疗价值，为患者提供更多的治疗选择。但是如果在没有高级别的循证证据支持的情况下，可能会存在潜在的用药风险与医患纠纷。Radley等［1］的研究中，21%的OLDU中约有73%的用药几乎没有强有力的科学证据支持。而研究发现在不同的患者群体中，OLDU的药物不良事件（adverse event，AE）的风险显著增加［6］。一项基于美国食品药品监督管理局药品不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）的横断面研究［7］，对OLDU相关数据进行了分析，结果显示OLDU的患者数量和FAERS数据中报告的AE数量逐年增加；与年轻患者相比，老年患者报告的OLDU相关AE更多；其中最常见的标准MedDRA分析查询（standardised MedDRA Queries，SMQ）为非特异性胃肠症状和治疗性操作（4.16%～4.57%）及出血期（4.16%～5.29%）；抗血栓药物和免疫抑制剂是最常见引起AE的药物。

2 抗凝药物OLDU概况

抗凝药物是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血的药物，可用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，在临床中广泛应用。但其若使用不当，不仅可能因出血或凝血事件而造成患者入院或延长住院时间，还可能导致患者死亡［8］。一项为期5年（2004～2009年）的大型回顾性研究发现［9］，11%的患者在抗凝相关AE发生后30天内死亡，且住院费用有所增加。Spector等［10］发现，在美国，与抗凝药物相关AE的住院费用估计超过25亿美元。Fanikos等［11］在2015～2020年进行的同类研究结果显示，与历史时期（2004～2009年）相比，抗凝相关AE发生率呈上升趋势。由此可见，制订有关抗凝药物安全用药的措施和流程，减少抗凝药物治疗的临床风险至关重要。基于此，山东省药学会循证药学专业委员会OLDU项目工作组在《山东省超药品说明书用药专家共识》（2021版）［12］和《山东省超药品说明书用药专家共识》（2022版）［13-16］的基础上编写了该共识。

3 抗凝药物OLDU循证证据评价和分级

山东省超药品说明书用药专家委员会项目组收集山东省内多家有代表性的大型医疗机构中经药事管理与药物治疗学委员会批准备案的OLDU目录，按照学科应用领域完成了分类梳理、数据清洗及补充完善。通过查阅国内外药品说明书收录情况、Micromedex 数据库中的OLDU相关信息及大量国内外业内主流指南和专家共识，并在外文医学文献数据库、循证指南网及中文医学文献等相关数据库查询了相关药物的临床Meta分析和随机对照临床试验等文献资料，根据专家委员会制定的证据等级及推荐标准［12］，抗凝药物工作组完成了循证及评价工作，并初步形成推荐意见。进一步征求临床专家意见并结合临床实际用药情况，经过多次专家论证会讨论凝练形成最终目录（共20条），共有7个抗凝药物，推荐意见12项（表1）。

表1 抗凝药物超药品说明书用药目录

4 抗凝药物OLDU的超适应症用药

4.1 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

依诺肝素钠和达肝素钠都属于LMWH，其主要特点是相对于抗凝血因子Ⅱa，对抗凝血因子Ⅹa活性更高。依诺肝素钠和达肝素钠注射剂型的国内说明书适应症为预防、治疗静脉血栓栓塞性疾病和不稳定型冠状动脉疾病等，用于治疗及预防妊娠期血栓形成［包括产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）］为超适应症用药。

推荐意见1：依诺肝素钠和达肝素钠可推荐用于妊娠期血栓栓塞性疾病的治疗及预防。推荐依据如下：

（1）治疗指南：《欧洲心脏病学会（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南》（2018）［17］推荐LMWH为所有妊娠患者预防和治疗静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的首选药物，治疗剂量基于体重。《美国血液病学会（ASH）静脉血栓栓塞管理指南：妊娠期间静脉血栓栓塞》（2018）［18］强烈建议，对于急性VTE的妊娠患者使用LWMH，而非使用普通肝素。这与美国妇产科医师学会（ACOG）［19］和血栓与止血学会女性健康工作组（GTH）［20］推荐的治疗方法一致。中华医学会围产医学分会《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》（2021）［21］也推荐LMWH作为预防妊娠期及产褥期VTE的首选抗凝药物。

对于OAPS患者，国内外指南推荐LMWH用于OAPS时，应根据风险个体化剂量。《美国风湿病学会（ACR）风湿病和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南》（2020）［22］推荐联合应用小剂量阿司匹林和预防剂量肝素（通常为LMWH）；对于血栓性抗磷脂综合征（APS）的孕妇，强烈建议在整个妊娠期和产后使用小剂量阿司匹林和治疗剂量肝素（通常为LMWH）治疗。根据《欧洲抗风湿联盟（EULAR）建议：成人抗磷脂综合征的管理》（2019）［23］，对于仅有OAPS病史（无血栓形成事件）的患者，推荐在妊娠期使用预防剂量肝素（LMWH和普通肝素）联合阿司匹林，首选LMWH，分娩后继续使用预防剂量肝素6周；对于有血栓史的OAPS患者，使用治疗剂量肝素（LMWH和普通肝素）联合阿司匹林。2020年西班牙风湿病学会建议［24］，对于OAPS患者，在整个妊娠期间使用LMWH作为二级预防治疗，剂量根据患者的风险进行个体化，分娩后应使用预防剂量至少6周，对于因某种原因长期未抗凝治疗的血栓形成OAPS患者，建议在分娩后至少6～12周内使用中等剂量治疗，并根据风险进行个体化治疗。对于使用治疗剂量或中等剂量的患者，建议在分娩或其他手术前至少24h停用LMWH。中华医学会围产医学分会的《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》（2020）［25］建议：对于OAPS患者，在继续应用小剂量阿司匹林的基础上，妊娠后加用LMWH，剂量和妊娠期维持时间应根据患者临床特征进行个体化处理。

（2）Micromedex循证医学数据库：依诺肝素钠可有效预防高危妊娠的血栓并发症（1次以上既往血栓形成、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺乏、活化蛋白C抵抗、与流产或血栓形成相关的APS、血栓家族史或当前妊娠期间的血栓事件），有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅰ级，证据强度B类；达肝素钠用于妊娠期血栓栓塞性疾病治疗及预防的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

4.2 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是一种化学合成的肝素类抗凝药物，通过与抗凝血酶特异性结合，介导对Ⅹa因子的抑制作用。国内磺达肝癸钠说明书适应症主要包括骨科手术静脉血栓栓塞事件的预防，冠状动脉介入手术和ST段抬高心肌梗死患者的治疗，用于接受腹部手术患者VTE预防、急性肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）、深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和下肢浅静脉血栓形成（superficial vein thrombosis，SVT）属于超适应症用药。

推荐意见2：磺达肝癸钠可推荐用于有血栓栓塞并发症风险的接受腹部手术患者的DVT预防。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准磺达肝癸钠用于有血栓栓塞并发症风险的接受腹部手术患者的DVT预防。具体用法为止血成功后皮下注射2.5mg，qd。初始剂量应不早于手术后6～8h给药，术后6h内给药会增加大出血的风险，用药时间通常为5～9天。

（2）治疗指南：《美国肝胰胆协会（AHPBA）指南：胰腺手术中VTE预防和抗凝管理》（2021）［27］指出胰腺手术后若发生VTE，大部分患者可在48～72h内安全抗凝，基于体重的静脉注射普通肝素（unfractioned heparin，UFH）、LMWH和磺达肝癸钠同样有效，并且在出血时可立即停药。《美国结肠和直肠外科医师学会（ASCRS）减少结直肠手术中静脉血栓栓塞性疾病的临床实践指南》（2023）［28］中参考了美国胸科医师学会（ACCP）指南，推荐磺达肝癸钠作为接受非骨科手术的患者使用LMWH和UFH的替代方案。

（3）Micromedex循证医学数据库：磺达肝癸钠用于接受腹部手术后患者的DVT预防的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

（4）其他研究：PEGASUS研究是一项双盲双模拟随机对照研究［45］，结果显示在2048例接受腹部大手术的患者中，与围手术期应用达肝素钠相比，术后应用磺达肝癸钠可使VTE发生的相对风险降低24.6%。

推荐意见3：磺达肝癸钠可推荐用于急性DVT的治疗。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国FDA批准磺达肝癸钠与华法林钠联合用于急性DVT的治疗。推荐剂量为皮下注射5mg（体重＜50kg）、7.5mg（体重50～100kg）或10mg（体重＞100kg），qd，持续治疗至少5天，直至国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为2～3，通常给药持续时间为5～9天。

（2）相关治疗指南：《欧洲血管外科学会（ESVS）静脉血栓形成管理》（2021）［29］临床实践指南推荐磺达肝癸钠可用于DVT的抗凝治疗，标准治疗剂量为皮下给药7.5mg，qd，患者体重＜50kg 给予5mg，体重＞100kg给予10mg，鉴于其低分子量可能在肾功能不全时蓄积，因此不应用于肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30ml/min的患者。《中国血栓性疾病防治指南》（2018）［30］建议应用磺达肝癸钠桥接华法林治疗DVT时，直到INR目标值连续24h维持在2.0～3.0才可停用磺达肝癸钠。

（3）Micromedex 循证医学数据库：磺达肝癸钠用于急性DVT治疗的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类。

推荐意见4：磺达肝癸钠可推荐用于急性PE的治疗。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国FDA批准磺达肝癸钠与华法林钠联合用于急性PE的治疗。

（2）治疗指南：《ESC与欧洲呼吸学会（ERS）指南：急性肺栓塞的诊断和管理》（2019）［31］建议对无血流动力学不稳定的急性PE患者进行肠外抗凝首选LMWH或磺达肝癸钠。《中国血栓性疾病防治指南》（2018）［30］建议急性PE的初始抗凝治疗可选择磺达肝癸钠。《中华医学会呼吸病学会肺血栓栓塞症诊治与预防指南》（2018）［32］推荐高度可疑或确诊急性PE患者可选用磺达肝癸钠，根据体质量给药，qd，皮下注射。

（3）Micromedex 循证医学数据库：磺达肝癸钠用于急性PE治疗的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类。

推荐意见5：磺达肝癸钠可推荐用于治疗下肢SVT。推荐依据如下：

（1）国外说明书：欧洲药品管理局（EMA）批准磺达肝癸钠用于治疗下肢SVT。

（2）治疗指南：《ACCP CHEST指南：VTE的抗栓治疗》（2021）［33］指出对于接受抗凝治疗的SVT患者，给予磺达肝癸钠 2.5mg/d优于其他抗凝治疗方案。《ESVS临床实践指南：静脉血栓管理》（2021）［29］推荐对于SVT距深静脉交界处≥3cm、长≥5cm，给予磺达肝癸钠2.5mg，qd，推荐抗凝治疗疗程为45天。

（3）Micromedex 循证医学数据库：磺达肝癸钠用于下肢SVT治疗的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类。

（4）其他研究：CALISTO试验（Compa-rison of Arixtra in Lower Limb Super-ficial Thrombophlebitis With Placebo，NCT00443053）是一项随机、双盲试验［46］，结果显示与安慰剂组相比，磺达肝癸钠组的VTE发生率及SVT复发率均显著降低，PE或DVT发生率比安慰剂组低85%，提示磺达肝癸钠2.5mg，qd，连续45天治疗急性症状性SVT患者有效且无严重不良反应。一项meta分析也显示［47］，在治疗下肢SVT时，磺达肝癸钠相比于其他抗凝药物，可明显降低VTE风险。

4.3 阿加曲班

阿加曲班为一种选择性直接凝血酶抑制剂，对与纤维素凝块结合的凝血酶和血浆中游离的凝血酶都有作用，具有抑制凝血酶、抗凝血和抑制血管收缩作用。我国批准其用于发病48h内的缺血性脑梗死急性期患者和慢性动脉闭塞症患者的症状改善。美国和日本批准其用于肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）患者及接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的HIT或有HIT风险的患者。

推荐意见6：阿加曲班可推荐用于预防和治疗HIT成人患者的血栓形成，亦可用于接受PCI的HIT或有HIT风险的成人患者。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国和日本已批准阿加曲班：①用于预防和治疗HIT成人患者的血栓形成，无肝损伤时的剂量为2μg/（kg·min）持续输注，通过活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastintime，APTT）进行监测，目标范围为初始基线值的1.5～3倍（不超过100s）。②用于接受PCI的HIT或有HIT风险的成人患者，起始剂量为25μg/（kg·min），通过大孔径静脉管路在3～5min内推注350μg/kg，在推注完成后5～10min检查活化凝血时间（activated clotting time，ACT），如果ACT＞300s，则可以进行PCI操作。

（2）治疗指南：《ASH静脉血栓栓塞管理指南：肝素诱导的血小板症》（2018）［34］建议对于急性HIT患者停用肝素后可选择使用阿加曲班；对于危重症、出血风险增加或紧急手术的患者，首选阿加曲班或比伐卢定；对于需要PCI的急性HIT或亚急性HITA患者，比伐卢定无法获得时，选用阿加曲班。《澳大利亚和新西兰血栓与止血学会（THANZ）共识：肝素诱发血小板减少症的诊断和管理》（2019）［35］建议用于治疗HIT的非肝素抗凝药物（包括阿加曲班）应以治疗剂量而非预防剂量（表2）。此外，《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》（2017）［36］、中华医学会呼吸病学会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》（2018）［32］及《中国成人血小板减少症急诊管理专家共识》（2022）［37］均给出了一致的推荐。

表2 阿加曲班用于HIT抗凝治疗的用法用量

（3）Micromedex 循证医学数据库：阿加曲班用于预防和治疗HIT成人患者的血栓形成的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类；用于接受PCI的HIT或有HIT风险的成人患者的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

4.4 直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulants，DOACs）

达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班属于DOACs，其中达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，利伐沙班、阿哌沙班通过直接抑制Ⅹa因子结合发挥抗凝作用。

在我国，达比加群酯说明书中适应症为预防成人非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中和全身性栓塞、治疗急性DVT和PE及预防复发性DVT和PE。利伐沙班被批准用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者VTE；治疗成人DVT和PE；降低NVAF成年患者卒中和体循环栓塞的风险；与阿司匹林联合给药，用于存在缺血事件高风险的冠状动脉疾病成人患者，以降低主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）风险。阿哌沙班仅被批准用于预防髋关节或膝关节择期置换术的成年患者VTE。

推荐意见7：达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班可推荐用于急性血栓形成或无血栓形成的HIT患者。推荐依据如下：

（1）治疗指南：《ASH静脉血栓栓塞管理指南：肝素诱导的血小板减少症》 （2018）［34］建议对于急性HIT伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）或无血栓形成的HIT患者，停用肝素并开始使用非肝素抗凝药物包括DOAC。对于急性HITT患者，首选利伐沙班15mg，bid，治疗3周，之后改为20mg，qd；对于急性无血栓形成HIT患者，如果有持续抗凝的适应症，首选利伐沙班15mg，bid，直至血小板计数恢复（通常血小板计数为150×109/L），然后20mg，qd。阿哌沙班用于急性HITT时先给予10mg，bid，持续1周，然后 5mg，bid；急性无血栓形成HIT时给予5mg，bid。达比加群酯治疗急性HITT的具体用法为经胃肠外非肝素抗凝药物治疗≥5天后给予150mg，bid；治疗急性无血栓形成HIT时为150mg，bid，直到血小板计数恢复。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》（2017）［36］指出达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且相对更安全、疗效更好。

（2）Micromedex 循证医学数据库：达比加群酯用于HIT患者抗凝治疗的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类；利伐沙班的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类；阿哌沙班的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

推荐意见8：对于拒绝或无法使用肠外抗凝治疗的下肢SVT患者，可推荐口服利伐沙班。推荐依据如下：

（1）治疗指南：《ACCP CHEST 指南：VTE的抗栓治疗》（2021）［33］推荐对于拒绝或无法使用肠外抗凝的SVT患者，利伐沙班10mg/d可作为磺达肝癸钠的合理替代方案。

（2）Micromedex 循证医学数据库：利伐沙班用于治疗下肢SVT的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

（3）其他研究：SURPRISE试验是一项开放标签、非劣效性Ⅲb 期随机对照试验［48］，472例有症状的SVT患者被随机分组，分别接受口服利伐沙班10mg或磺达肝癸钠2.5mg皮下给药，持续45天，结果显示利伐沙班不劣于磺达肝癸钠，且不伴有较多的大出血，可以为有症状的SVT患者提供一种口服治疗方案。

推荐意见9：阿哌沙班可推荐用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞风险。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国FDA批准阿哌沙班片用于降低NVAF患者卒中和全身性栓塞的风险，推荐剂量为5mg，bid；对于具有以下至少2项特征的患者：年龄≥80岁，体重≤60kg，血清肌酐≥1.5mg/dl，推荐剂量为口服给药2.5mg，bid。

（2）治疗指南：《美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/心律协会（HRS）指南：房颤患者的管理》（2019）［39］、《欧洲心律学会（EHRA）实践指南：非维生素拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用》（2021）［40］、《亚太心脏病学会（APSC）共识建议：直接口服抗凝药在亚洲房颤患者中的应用》（2021）［41］、国家卫生健康委员会《中国心源性卒中防治指南》（2019）［42］、中华医学会心血管病学分会《心房颤动诊断和治疗中国指南》（2023）［43］均推荐阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞风险。

（3）Micromedex循证医学数据库：阿哌沙班用于NVAF患者卒中和全身性栓塞风险的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱa级，证据强度A类。

推荐意见10：阿哌沙班可推荐用于治疗DVT和PE，并降低初始治疗后DVT和PE复发风险。推荐依据如下：

（1）国外说明书：美国FDA批准阿哌沙班用于治疗DVT和PE，并降低初始治疗后DVT和PE复发风险，推荐剂量为口服给药10mg，bid，连续7天，随后口服给药5mg，bid。降低初始治疗后DVT和PE复发的风险：推荐剂量为口服给药2.5mg，bid。

（2）治疗指南：《ACCP CHEST指南：VTE的抗栓治疗》（2021）［33］、《ASH 指南：静脉血栓栓塞的管理-深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗》（2020）［44］、《ESVS临床实践指南：静脉血栓形成的管理》（2021）［29］等一致推荐阿哌沙班可用于DVT和PE的治疗及二级预防。

（3）Micromedex 循证医学数据库：阿哌沙班用于治疗DVT和PE，并降低初始治疗后DVT和PE复发风险的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类。

（4）其他研究：AMPLIFY（Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy）试验是一项关于阿哌沙班用于PE和DVT的初始管理作为一线治疗的研究［49］，研究比较了阿哌沙班与依诺肝素/华法林治疗急性症状性VTE的疗效和安全性，结果显示在复发性有症状的VTE或VTE相关死亡方面，阿哌沙班非劣于依诺肝素/华法林，且大出血的发生率低于依诺肝素/华法林。AMPLIFY延长（AMPLIFY-EXT）试验结果显示［50］，阿哌沙班2.5mg组、5.0mg组患者VTE及相关死亡率均低于依诺肝素/华法林组，且不增加大出血的发生率。一项基于美国的商业医疗保险数据的回顾性队列研究［51-52］，纳入了37 000余名新近接受阿哌沙班或利伐沙班治疗的VTE成人患者，结果显示与利伐沙班相比接受阿哌沙班治疗的VTE成人患者的VTE复发率以及颅内和胃肠出血事件发生率较低。

5 抗凝药物的超人群（儿童）用药

5.1 达肝素钠

推荐意见11：达肝素钠可推荐用于治疗1个月及以上儿童患者有症状的VTE以减少VTE的复发风险。推荐依据如下：

（1）国外说明书：达肝素钠是第1个获得美国FDA批准用于儿童VTE患者的抗凝药物［53］。2019年5月美国FDA批准达肝素钠用于治疗1个月及以上儿童患者有症状的VTE以减少VTE的复发，剂量为4周至＜2岁，150IU/kg，bid；2岁至＜8岁，125IU/kg，bid；8岁至＜17岁，100IU/kg，bid。在第4次给药前测定抗Ⅹa水平，以25IU/kg的增量调整剂量，以达到0.5～1IU/ml的目标抗Ⅹa水平。

（2）治疗指南：《ASH静脉血栓栓塞管理指南：儿童静脉血栓栓塞症的治疗》（2018）［26］建议对有症状性的DVT或PE儿童患者可以使用LWMH（达肝素钠）。

（3）Micromedex 循证医学数据库：达肝素钠用于治疗1个月及以上儿童患者有症状的VTE以减少VTE复发的有效性等级Ⅰ，推荐等级Ⅱa级，证据强度B类。

（4）其他研究：达肝素钠获得美国FDA批准用于儿童VTE的治疗主要是基于一项多中心、开放标签、单臂试验［53］，该试验在38例有症状的儿童VTE患者中评估了每日2次达肝素钠皮下给药，结果显示达肝素钠对儿童患者较有效且安全。

5.2 达比加群酯

推荐意见12：达比加群酯胶囊可推荐用于已接受至少5天胃肠外抗凝药物治疗的8～18岁以下儿童患者VTE的治疗及降低复发风险。推荐依据如下：

（1）国外说明书：2021年美国FDA批准达比加群酯胶囊用于已接受至少5天胃肠外抗凝药物治疗的8～18岁以下儿童患者的VTE治疗，及降低既往接受过治疗的8～18岁以下儿童VTE复发的风险。达比加群酯口服颗粒被批准用于治疗3个月～12岁以下、接受过至少5天胃肠外抗凝药物治疗的儿童VTE，及降低既往接受过治疗的3个月～12岁以下儿童VTE复发的风险。

（2）治疗指南：波兰外科手术治疗癌症患者（包括18岁以下患者）《静脉血栓栓塞的预防和治疗指南》（2021）［38］推荐达比加群酯可用于有选择的出血或血小板减少风险低且无药物相互作用的肿瘤相关VTE患儿（0～18岁），具体给药剂量与体重和年龄相关（表3）。

表3 达比加群酯的剂量

（3）Micromedex 循证医学数据库：达比加群酯（胶囊和颗粒）用于已接受至少5天胃肠外抗凝药物治疗的儿童患者的VTE治疗的有效性等级Ⅱa，推荐等级Ⅱb级，证据强度B类。

（4）其他研究：DIVERSITY试验是一项在26个国家的65个中心进行的随机对照、开放标签、平行组、Ⅱb/Ⅲ期非劣效性试验（NCT01895777）［54］，对标准治疗组（LMWH、UFH、华法林或磺达肝癸钠）与达比加群酯组急性VTE儿童患者的疗效与安全性进行比较，结果显示根据年龄和体重调整剂量的达比加群酯给药方案适用于18岁以下的VTE患儿，其疗效不劣于标准治疗，出血率相似，且在儿童中的药动学/药效学关系与成人相似，可能是标准治疗的合适替代方案。

6 小结

综上所述，由于药品说明书中信息更新常滞后于医学和临床实践的发展，导致临床OLDU现象普遍存在，尤其是抗凝药物的临床使用，存在发生AE的风险，甚至产生严重的后果。近年来，随着国家对OLDU管理的重视及循证医学的发展，山东省药学会循证药学专业委员会发挥行业学会的专业引领的重要作用，编写了一系列具有指导性和实用性的《共识》，旨在基于充分的循证医学证据支持下，规范OLDU，为尚未满足的临床用药需求和药学审方提供循证参考依据。本共识抗凝药物OLDU目录列出了抗凝药物OLDU的证据等级及推荐意见，便于临床查阅使用。需特别指出的是，本文中的推荐意见涉及备孕期、妊娠期、哺乳期及儿童等特殊人群患者，尽管已有一些循证医学证据，但临床应用时仍需谨慎，需结合患者实际情况在医生和药师的协作下进行个体化治疗。此外，本共识是基于现有的循证医学证据及专家经验制定，仅供临床医务人员参考应用，不作为任何医疗纠纷及诉讼的法律依据。未来随着循证医学证据的产生与累积，本共识也将进一步修订和更新。