基于CHPS的替加环素致低纤维蛋白原血症的主动监测研究

钱佩佩，曹凯*，徐炳欣，钱哲，赵亮

河南科技大学附属许昌市中心医院，1 药学部，2 卒中中心，许昌 461000

纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）通过参与血栓形成、血小板聚集和纤维蛋白溶解在止血过程中发挥了关键作用。FIB减少可引起凝血功能障碍，导致出血甚至危及患者的生命安全［1-3］。替加环素是第1个用于临床的可供静脉注射的甘氨酰环素抗菌药物，具有广谱、抗菌活性强的特点，对常见致病菌或多重耐药菌具有良好的抗菌活性［4-6］。近年来，陆续有替加环素致低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia，HF）的研究报道［7-9］。2020年7月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准Amneal制药修订注射用替加环素说明书，在其用法用量、警告和注意事项中增加：接受本药治疗有HF相关报道，应获取患者包括FIB在内的基线凝血参数，并在治疗期间定期监测［10］。

中国医院药物警戒系统（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）是由国家药品监督管理局药品评价中心开发的信息系统，具有药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）辅助报告、主动监测、药品评价等功能。目前，大部分哨点医院在利用CHPS开展日常ADR监测后，ADR上报数量和质量均有明显提升［11-12］，但利用CHPS开展主动监测和评价的哨点医院相对较少。基于此，本研究利用CHPS对替加环素致HF开展主动监测，分析相关发生情况和危险因素，旨在为临床安全使用替加环素提供参考，同时为医疗机构利用CHPS开展药品评价积累经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料和主动监测方案

选取2019年1月1日～2021年6月30日期间于该院使用替加环素治疗的418例住院患者作为研究对象。

纳入标准：①年龄≥18岁者，性别不限。②替加环素使用疗程＞2天者。

排除标准：①患有原发性凝血功能障碍和出血性疾病者。②FIB基线值＜2.0g/L或缺失者。③临床资料不完整者。

主动监测方案：根据入排标准，在CHPS中建立主动监测方案，对使用替加环素后发生HF的病例（FIB＜2.0g/L）进行预警（图1）。

图1 通过CHPS构建替加环素致HF的主动监测方案和监测结果

对于CHPS初筛的预警病例，由该院2名ADR专职监测人员根据《药品不良反应报告和监测管理办法》培训教材［13］中的关联性评价方法逐一评价。评价结果不一致的，与第3名临床药师讨论后确定。最终将关联性评价等级为“可能”及以上的病例作为研究对象纳入分析。

1.2 研究方法

收集患者性别、年龄、相关检验指标、基础疾病、感染部位、致病菌、替加环素使用情况和联合用药情况等临床资料。根据使用替加环素后是否发生HF分为HF组（FIB＜2.0g/L）和非HF组（FIB≥2.0g/L），分析HF相关临床特点，并采用多因素Logistic回归分析法分析替加环素致HF的危险因素。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行数据的处理和分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验理论频数较少时采用连续校正或Fisher精确检验。替加环素致HF的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析，将单因素分析中P＜0.2的变量和临床中可能与替加环素致HF有关的因素纳入多因素Logistic回归分析计算优势比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床资料

根据CHPS主动监测结果（图1）可知，该院2019年1月1日～2021年6月30日期间使用替加环素治疗的年龄≥18岁、替加环素使用疗程＞2天且在使用替加环素后进行FIB检测的住院患者共279例，CHPS初筛的HF预警病例112例。排除FIB基线值＜2.0g/L或缺失的病例，并逐一进行关联性评价后，最终纳入患者186例。其中，男性131例，女性55例；年龄68（58.75，80）岁；发生HF者95例，HF发生率为51.08%。HF组血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）基线值［7.5（4.84，12.70）mmol/L］低于非HF组［8.70（5.90，17.98）mmol/L，P=0.025］，HF组FIB基线值检测值［3.56（2.70，4.82）g/L］低于非HF组［5.04（3.84，6.40）g/L，Z=-5.295，P＜0.001］。两组患者的其他临床资料比较均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 替加环素使用情况分析

186例患者中，144例患者日维持量为药品说明书推荐量，均为100mg/d（50mg/次，q12h）。42例患者日维持量超出药品说明书推荐量，均为200mg/d（100mg/次，q12h）。两组比较无统计学差异（χ2=2.546，P=0.111）（表2）。186例患者中，116例患者首剂负荷量加倍。两组比较无统计学差异（χ2=0.967，P=0.326）（表2）。186例患者使用替加环素的疗程为8（5，12）天，HF组与非HF组的疗程分别为9（6，13）天和6（4，12）天，两组比较具有统计学差异（Z=-3.063，P=0.002）（表2）。HF组中，95例患者检验出发生HF的时间为（5.92±3.29）天。发生HF后，38例患者在停用替加环素后FIB值恢复至参考值范围内的时间为停药后的4（3，6）天，6例患者在使用替加环素期间FIB值恢复至参考值范围内的时间为用药后的（9.5±9.67）天。其余51例患者在停用替加环素后直至出院FIB未恢复正常或检验数据缺失。

表2 两组替加环素使用情况比较 n（%），M（Q1，Q3）

2.3 联合应用药物情况

对部分可降低FIB的药物（头孢哌酮钠舒巴坦钠、丙戊酸钠、蛇毒类药物）［14-16］联合应用情况进行了统计，结果显示两组比较无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表3 两组联合应用药物情况比较 n（%）

2.4 替加环素致HF的危险因素

将两组患者临床资料比较中P＜0.2的变量和可能与替加环素致HF有关的因素，即BUN、FIB、凝血酶时间、休克、皮肤软组织感染、血流感染、日维持量［17-18］和使用疗程纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，日维持量超出药品说明书推荐量为替加环素致HF的独立危险因素（OR=2.726，95%CI：1.112～6.685，P=0.028），FIB和BUN基线水平与HF的发生呈负相关，替加环素使用疗程与HF的发生呈正相关。根据受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，以BUN 19.125mmol/L为临界值（cut-off值）时，敏感度为0.958，特异度为0.242，约登指数最大；以凝血酶时间16.65s为临界值时，敏感度为0.511，特异度为0.622，约登指数最大；以替加环素使用前末次FIB检测值3.685g/L为临界值时，敏感度为0.737，特异度为0.538，约登指数最大；以替加环素使用疗程6.5天为临界值时，敏感度为0.547，特异度为0.802，约登指数最大（表4）。

表4 替加环素致HF的多因素Logistic回归分析

3 讨论

目前，关于替加环素致FIB降低的机制尚不明确。研究认为［19］，替加环素为一种广谱抗生素，绝大部分以原型形式经肠道排出，易引起肠道菌群失调，使患者缺乏维生素K进而导致凝血功能障碍。也有研究认为［9，20］，替加环素可能通过降低白介素-6（interleukin-6，IL-6）等细胞因子的水平影响FIB的生物合成，从而引起HF。本研究结果显示，FIB基线值与使用替加环素后HF的发生呈负相关，这与Hu等［17］研究结果相符。通过ROC曲线确定的FIB截断值为3.685g/L，提示临床在使用替加环素前，应关注患者的FIB检测值，评估患者发生HF的风险，以免影响患者后续的抗感染治疗。

多项研究发现［17，21-23］，FIB水平降低与替加环素使用疗程相关。其中，部分研究显示替加环素使用疗程＞14天为替加环素致FIB下降的独立危险因素。本研究结果显示，替加环素使用疗程与使用替加环素后HF的发生呈正相关。通过ROC曲线确定的截断值为6.5天，提示临床应用替加环素时，应根据患者的感染程度合理控制用药疗程，并在用药过程中定期监测FIB值变化。

本研究结果显示，日维持量超出药品说明书推荐量是替加环素致HF的独立危险因素。替加环素日维持量200mg/d发生HF的风险是药品说明书推荐日维持量100mg/d的近3倍，这与Hu等［17］和Zhang等［18］发现替加环素使用剂量与患者FIB水平降低有关的结论较为一致，提示临床使用替加环素的过程中，应根据患者的感染程度合理选择用药剂量，避免超说明书大剂量用药。

研究发现［24-25］，肾功能衰竭（无论是否需要透析）为替加环素致HF的危险因素。在本研究中，HF组与非HF组的BUN基线水平分别为7.5（4.84，12.70）mmol/L和8.70（5.90，17.98）mmol/L，两组比较具有统计学差异（Z=-2.236，P=0.025）。多因素Logistic回归分析提示，BUN基线值与使用替加环素后HF的发生呈负相关，这与Zhang等［24］的研究结果有差异。多项研究表明［26-27］，慢性肾病患者不论是否合并慢性肾功能衰竭，均存在高凝状态，可引起FIB含量增高，可能会在一定程度上抵消替加环素引起的FIB降低。

本研究通过在CHPS设置检索条件开展主动监测，可更加精准地识别可疑病例，有效减少ADR漏报率。同时，“评价项目管理”中的“报告多维分析”和“项目数据导出”功能可快捷地收集患者的基本资料和临床特征，提高数据的采集效率，为进一步开展药品评价相关统计学分析提供了极大的便利。

但需要注意的是，在利用CHPS构建评价方案时，一定要准确理解“检索维度”、“检索项”、“关系运算符”、“检索关键词”和检索条件控制区中“逻辑关系”的意义。设置检索条件一定要逻辑严谨，并经过严格验证。如本研究在初期构建评价方案时，曾先后使用“AND”和“NOT”关系运算符编辑排除标准中“FIB基线值＜2.0g/L”的检索条件。但在人工复核时，发现在检索结果中出现了不符合入选标准和排除标准的病例。逐一验证后发现，发生此情况是由于忽视了检索项“检验时间”不是特指用药前的末次检验时间，而是包括了用药前的所有检验时间，从而导致研究对象范围扩大或缩小的情况，只能通过后期人工排除。建议CHPS技术服务平台在相关的检索维度和检索项中添加诸如“末次检验时间”等特殊时间节点的检索项或设置相应逻辑关系以使主动监测结果更加精准，进一步满足主动监测和药品评价工作的实际需要。

本研究基于CHPS对替加环素致HF的发生率、临床特点和相关危险因素进行了探讨，提示替加环素日维持量、使用疗程、FIB和BUN基线值与HF相关。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究为单中心、观察性研究，存在一定的选择偏倚；其次，本研究评估了部分可致FIB降低药物的联合应用情况，未分析替加环素使用期间相关药物具体的使用情况，因此可能无法准确反映联用药物对HF的影响。下一步，还需要开展相应的多中心、前瞻性研究进一步验证和完善相关的研究结果。