儿童超药品说明书应用抗癫痫药物的调查分析

刘晓玲，段彦彦，陶兴茹，张胜男，海莉丽

郑州大学附属儿童医院药学部，郑州 450018

超药品说明书用药（off-label drug use，OLDU）是指药品使用超出药品监督管理部门批准的药品说明书范围的用药行为。儿童作为特殊人群，在各疾病领域均面临OLDU，尤其在神经系统疾病方面尤为突出［1-2］。癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，首选的治疗手段是药物治疗［3］。相关研究显示［4］，儿科抗癫痫药物OLDU现象比较普遍，相对不良反应风险也较高，而癫痫患儿的长期预后与抗癫痫药物的合理使用密切相关。因此，本研究对某院抗癫痫药物OLDU情况进行分析，旨在为临床合理用药提供参考，以期促进抗癫痫药物的合理使用。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过该院电子审方信息系统抽取2022年1～6月诊断包含有“癫痫”字样的门诊处方，对其中使用抗癫痫药物的患儿资料和处方医嘱进行分析，统计患儿一般情况（门诊号、处方号、性别、年龄、体重、诊断）和用药情况（药品名称、规格、剂量、给药频次、给药途径、处方量）。根据患儿年龄［5］，分为5个亚组：婴儿组（0岁），幼儿组（1～2岁），学龄前组（3～5岁），学龄期组（6～11岁），青春期组（12～18岁）。

1.2 OLDU判定标准

根据国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的最新版药品说明书，对每张处方的每条用药记录，从适应症、年龄、给药剂量、给药频次、给药途径等方面逐项判断其与说明书的符合程度。对不相符者判定为OLDU医嘱，记录OLDU类型。对同一条用药记录存在的多种OLDU类型均做记录。

2 结果

2.1 患儿基本情况

纳入分析处方5994张，含用药医嘱7623条，平均每张处方含1.27条用药记录，共涉及患儿3314例。其中，男性1944例（58.66%），女性1370例（41.34%）；就诊2次以上1842例，复诊率55.58%。就诊患儿年龄范围从1个月25天～18岁，其中婴儿组178张处方，202条医嘱（106例）；幼儿组609张处方，718条医嘱（359例）；学龄前组1426张处方，1798条医嘱（807例）；学龄期组2878张处方，3727条医嘱（1583例）；青春期组903张处方，1178条医嘱（459例）。涉及15种抗癫痫药物（表1）。

表1 患儿用药基本情况 条

2.2 抗癫痫药物OLDU情况

7623条用药医嘱中1220条（16.00%）存在OLDU。OLDU类型以超单药/添加（52.70%）和超给药年龄（24.75%）为主。15种抗癫痫药物均存在OLDU，其中OLDU发生率排名前3位的药物依次是托吡酯胶囊（60.00%）、左乙拉西坦口服溶液（56.19%）和硝西泮片（50.00%）（表2）。

表2 抗癫痫药物OLDU类型和发生率 n（%），条

2.3 各年龄组OLDU情况

5994张处方中，OLDU处方数1178张，占比19.65%。各年龄组儿童OLDU用药发生率按从高到低排序依次是：婴儿组（64.04%）、幼儿组（35.30%）、学龄前组（24.75%）、学龄期组（13.34%）和青春期组（12.40%）。各年龄组OLDU类型的分布特点：婴儿组以超给药年龄（64.91%）为主，其他年龄组均以超单药/添加为主（表3）。

表3 各年龄组癫痫患儿OLDU情况 n（%），张

3 讨论

3.1 抗癫痫药物使用分析

抗癫痫药物按照研发时间分为第一代、第二代和第三代。第一代抗癫痫药物疗效确切、价格低廉，但药动学复杂，药物相互作用和不良反应较多，目前该院丙戊酸、氯硝西泮等应用较为广泛。第二代抗癫痫药物相互作用和不良反应少，耐受性和安全性较第一代好，已成为各年龄人群癫痫患者的主流用药［6］。第三代抗癫痫药物在我国上市时间较短，该院品种为吡仑帕奈，应用尚不广泛。本研究显示，该院癫痫患者使用的三代抗癫痫药物的医嘱数分别为2944、4463条和216条，应用以第二代抗癫痫药物为主。

该院门诊癫痫患儿以单药治疗为主（72.45%），符合相关指南和共识推荐的基本治疗原则［3，7］，即70%左右新诊断的癫痫患者可以通过服用单一抗癫痫药物控制发作。单药治疗无效时，可考虑联合用药，一般不建议超过3种［3］。该院对于药物难治性癫痫患儿通常会采取联合用药方案，最多四联用药。对于这些患儿，应积极寻找病因；有结构性病因的患儿，可考虑外科干预，如外科无法干预，药物治疗应追求疗效和不良反应之间的最佳平衡。

3.2 OLDU分析

该院门诊癫痫患儿年龄以3～11岁为主，年龄最小的1个月25天。抗癫痫药物OLDU发生率为19.65%，多发生于婴幼儿人群，OLDU形式主要是超单药/添加和超给药年龄，发生率分别为54.07%和24.62%。传统抗癫痫药物（第一代抗癫痫药物）和新型抗癫痫药物的OLDU比率分别为8.41%和20.81%，后者明显高于前者，OLDU以托吡酯胶囊和左乙拉西坦口服溶液为主，这可能与新型抗癫痫药物上市审批制度严格、说明书更新滞后等因素有关［8］。

3.3 超单药/添加用药分析

抗癫痫药物OLDU形式发生在硝西泮片、拉莫三嗪片和分散片、左乙拉西坦口服溶液、托吡酯片和胶囊这6种药物，超单药/添加用药发生率在50%及以上。硝西泮片说明书示“与抗癫痫药合用治疗癫痫”；拉莫三嗪片和分散片在2～11岁儿童为添加治疗；左乙拉西坦口服溶液适用于“1月以上儿童癫痫患者的添加治疗”；托吡酯片和胶囊用于“成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗”，因此以上药物单用即判断为超单药/添加用药。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已批准左乙拉西坦口服溶液用于1个月以上癫痫部分性发作患者的单药治疗。国际抗癫痫联盟（ILAE）2013版指南更新了托吡酯和拉莫三嗪初始单药治疗新诊断的或未经治疗的儿童局灶性发作分别具有C级和D级证据，拉莫三嗪初始单药治疗新诊断的或未经治疗的儿童失神发作具有C级证据［9］。我国《临床诊疗指南-癫痫病分册》（2023版）［3］明确指出，对于失神发作、局灶性发作，拉莫三嗪可作为一线药物，托吡酯和左乙拉西坦是肌阵挛发作的一线药物。基于以上证据，对于拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯单药用于癫痫的治疗，具一定的合理性。

3.4 超给药年龄用药分析

传统抗癫痫药物中除丙戊酸钠缓释片规定用于6岁以上儿童，其他药物说明书中通常没有严格的年龄限制，存在超给药年龄使用的抗癫痫药物基本上都是新型抗癫痫药物，这可能与传统抗癫痫药物上市时间长，而当时审批制度不如现在严格有关。目前，该院在用的有给药年龄限制的抗癫痫药物中，以奥卡西平口服混悬液超给药年龄用药发生率最高（97.03%）。因儿童临床试验开展困难，年龄越小的儿童其相关用药信息越匮乏，故而超给药年龄用药主要发生于婴幼儿时期［10］，而该年龄阶段又是婴儿痉挛症、Dravet综合征等难治性癫痫综合征高发期，有尝试使用新型抗癫痫药物的需求，不可避免出现超给药年龄用药。另外，新型抗癫痫药物相较传统抗癫痫药物不良反应小，如奥卡西平较卡马西平皮疹发生率低［11］；左乙拉西坦和托吡酯对肝功能、血液系统几乎无影响［12］；奥卡西平、左乙拉西坦和拉莫三嗪对患儿认知功能影响较小［13］，因此新型抗癫痫药物在儿科使用更广泛，耐受性更好。

3.5 超用法用量分析

此次调查显示部分超用法用量使用为医生录入错误，如用药频次选紧急时（save our souls，SOS），用量单位毫克（mg）或毫升（ml）选成克（g）或升（L），这些操作失误理论上应避免，也提示医疗机构应加强处方前置干预，避免出现用药错误。另外，对于大部分药物剂量显著低于初始剂量的处方，通过查阅门诊病历系统得知患儿处于减停药期，该种用药行为判断为OLDU，实属合理用药。

综上所述，该院门诊癫痫患儿处方存在超说明书用药，但大部分OLDU有证可循，并非医生盲目使用。本研究以2022年上半年门诊抗癫痫药物处方为研究对象，结果仅能反映该院2022年上半年门诊癫痫患儿超说明书使用抗癫痫药物的情况，不能代表其他地区、其他医疗机构儿科使用现状，未来还需全国各地医疗机构共同参与，提供儿科癫痫患者超说明书使用抗癫痫药物的用药数据，以规范儿科抗癫痫药物超说明书用药行为，规范相关制度和管理，督促医生完善超说明书用药备案，做到“有证可循，无证创证”；医生在诊疗过程中确需超说明书使用，应与患儿家属做好知情沟通，加强后续不良反应监测；药师应充分发挥自身业务水平，提高审方能力，做好癫痫患儿的慢病管理药学服务，促进临床合理用药。