55例儿童使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致不良反应的分析及对策

刘飞，胡静，郑爱斌

常州市儿童医院，常州 213003

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一种甾体类激素，对生长、发育、代谢和免疫功能等多个方面都有着重要影响。因其具有抗炎、抗休克、抗过敏以及免疫抑制等作用，不合理使用或滥用会带来严重后果。流行病学调查结果显示，因糖皮质激素使用不当导致药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生率高达16.0%，仅次于抗菌药物［1-2］。甲泼尼龙琥珀酸钠作为一种中效糖皮质激素类药物，在临床上广泛用于支气管哮喘、过敏性休克等多种儿童疾病的治疗。儿童作为特殊用药群体，其身体各系统发育尚未完善，代谢和排泄功能也较弱，因此也更容易发生ADR［3-4］。基于此，本研究收集某院2013年4月～2023年3月期间上报国家药品不良反应监测系统的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR报告并进行分析，为儿童合理安全使用糖皮质激素类药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从某院2013年4月～2023年3月期间上报国家药品不良反应监测系统的ADR报告中，检索收集注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致患儿ADR的报告共55例。

1.2 分析方法与评价标准

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》［5］及世界卫生组织（WHO）乌普萨拉监测中心提出的因果关系判断方法（以下简称UMC评定法）［6］，对55例患儿使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR进行关联性评价和程度分级。

采用回顾性分析的方法，采用Excel 2021软件对55例患儿的性别、年龄、原患疾病、给药途径、ADR发生时间、ADR累及器官/系统和主要临床表现、采取的解决措施以及转归情况进行描述性分析，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 ADR关联性评价和程度分级

55例ADR报告中，关联性评价结果为可能的有2例（3.64%），很可能为52例（94.54%），肯定为1例（1.82%）。

ADR程度分级结果为一般的有51例（92.73%）；疑似新的有3例（5.45%），表现为面部肿胀、眼睑青紫症状；严重的有1例（1.82%），为过敏性休克，表现为胸闷、呼吸困难等症状。

2.2 性别与年龄分布情况

55例ADR报告中，男童有36例（65.45%），女童有19例（34.55%），男女比例为1.89∶1；患儿年龄主要集中在3岁以下（44例，80.00%）（表1）。年龄最小者6个月，最大者11岁，平均年龄（2.86±1.19）岁。

表1 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR患儿的性别与年龄分布情况 n（%）

2.3 原患疾病和给药方式

55例ADR报告中，患儿原患疾病主要为呼吸系统疾病（53例，96.36%），其中排名前3位的是急性喉炎（12例，21.82%）、喘息性支气管炎（10例，18.18%）、上呼吸道感染（10例，18.18%）（表2）。55例患儿的给药方式均为静脉滴注。

表2 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR患儿原患疾病诊断分布

2.4 ADR发生时间

患儿使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR均发生在给药当天。用药后30min内出现ADR的共51例（92.73%），其中37例（67.27%）在用药后15min内出现ADR；有1例患儿发生时间最短，用药后40s即出现ADR（表3）。

表3 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR发生时间分布情况

2.5 ADR累及器官/系统及主要临床表现

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠导致的55例ADR主要累及皮肤及皮肤附件疾病、血液系统疾病、胃肠疾病、呼吸系统疾病、代谢及营养疾病、免疫疾病及感染，其中最常见的是皮肤及皮肤附件疾病（44例，80.00%），症状主要表现为皮疹、瘙痒等（表4）。

2.6 处理措施

患儿出现ADR后，大部分采取停用甲泼尼龙琥珀酸钠、给予对症治疗的处理措施（40例，72.72%）；停用甲泼尼龙琥珀酸钠、给予地塞米松磷酸钠注射液及对症治疗的有10例（18.18%）；换用氢化可的松琥珀酸钠注射液，并给予对症治疗的有2例（3.64%）；另有2例（3.64%）患儿停药后仅观察，并未对症治疗；此外还有1例（1.82%）引起过敏性休克的患儿停药后采取吸氧、静脉滴注盐酸肾上腺素注射液、建立静脉通路等措施，20min后患儿症状有所缓解（表5）。

表5 患儿使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠所致ADR后处理措施

2.7 转归情况

55例ADR报告中，患儿经采取处理措施后均好转（32例，58.18%）或痊愈（23例，41.82%）。甲泼尼龙琥珀酸钠导致的ADR均未对患儿原患疾病造成明显影响。

3 讨论

3.1 甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR与患者性别、年龄的关系

有文献报道称，甲泼尼龙琥珀酸钠引起的ADR中，男性患者多于女性［7-8］。本研究中，男女比例为1.89∶1，虽与文献报道一致，但考虑本研究收集的病例数量有限，ADR发生与性别的关系还有待进一步研究。

本研究中，患儿的年龄均在12岁以下，其中0～3岁者最多（44例，80.00%）。这可能是由于：①该院为儿童专科医院，来院就诊的患儿年龄多数在12岁以下。②儿童（尤其3岁以下患儿）肝肾功能发育不完全，容易造成药物蓄积；免疫系统也不够成熟，对过敏反应耐受力较弱，因此与其他年龄段人群相比，其ADR发生风险较高。③甲泼尼龙琥珀酸钠因能减轻急性与慢性炎症而被广泛用于治疗呼吸系统疾病［9-10］，而本研究纳入的ADR报告中，患儿原患疾病主要为呼吸系统疾病（53例，96.36%），0～3岁患儿更为易感人群，该年龄段的药物使用量大也是导致ADR发生率高的一个重要原因。因此，建议临床在应用甲泼尼龙琥珀酸钠时，需要严格掌握其适应症，避免药物滥用；重点加强对患儿（尤其婴幼儿）的用药监护，避免或减少ADR的发生。

3.2 甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR与药物的关系

甲泼尼龙琥珀酸钠是通过对甲泼尼龙的C-21位侧链进行琥珀酸酯化后得到的。与极难溶于水的甲泼尼龙相比，甲泼尼龙琥珀酸钠的溶解度更高，临床可以采用静脉给药的方式使患者迅速达到较高的血药浓度［11］。

目前甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR的作用机制尚不明确，查阅相关文献可能与下列3个因素有关：①由甲泼尼龙分子本身引起。有文献报道1例男性患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠后出现皮疹、血管神经性水肿及支气管痉挛加重等症状，然后对其进行皮肤过敏试验，结果显示该患者对甲泼尼龙皮试阳性，但是对甲泼尼龙琥珀酸钠皮试阴性［12］。②由C-21位侧链琥珀酸酯引起。有研究分别使用甲泼尼龙、甲泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙琥珀酸钠对患者进行皮肤过敏试验，结果显示患者对前两者皮试阴性，而对甲泼尼龙琥珀酸钠皮试阳性［13-14］。③由药物辅料引起。药品说明书中写明，注射液甲泼尼龙琥珀酸钠的辅料主要为苯甲醇、乳糖、一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、10% 氢氧化钠和注射用水。苯甲醇引发的儿童臀肌挛缩症［15］早有报道，婴儿使用时也有死亡报道［16］，因其不良反应大，目前已禁用于儿童肌内注射［17］。另外有些患者因缺乏乳糖酶而对乳糖不耐受，如果制剂中含有乳糖，则其服用后可能会出现腹痛、腹胀等胃肠道反应［18］。由于其中辅料比较复杂，甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR与辅料是否有关还需进一步研究。建议临床在应用该药物时，有条件的可以对患者进行针刺或者针刺联合皮试以筛选过敏人群；对该药物有过敏史的患者，临床需进一步加强用药监护，确保用药安全。

3.3 主要临床表现与ADR发生时间

本研究中，甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR主要累及器官/系统为皮肤及皮肤附件疾病（44例，80.00%），主要临床表现为皮疹、瘙痒等；其次是血液系统疾病，主要临床表现为白细胞增多；胃肠疾病主要表现为恶心、呕吐等胃肠道反应；呼吸系统疾病主要临床表现为咳嗽、呼吸急促；代谢及营养疾病主要临床表现为低血钾；1例最严重的ADR报道患儿出现过敏性休克。这些与既往文献报道［7，19］一致。甲泼尼龙琥珀酸钠的抗过敏作用较强，因而其引起的过敏反应常被忽视，尤其是与其他药物联合用药时，可能掩盖其他药物出现的过敏反应，导致延误诊疗，因此建议临床提高对此类糖皮质激素药物引起相关过敏反应的认识，出现疑似症状及时救治，以免贻误病情。

甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR大部分为速发型超敏反应［19］。本研究中，55例ADR均发生在给药当天，其中用药后30min内出现的ADR共51例（92.73%），发生时间最短者是在用药后40s即出现ADR（1例，1.82%）。因此建议临床在开始使用甲泼尼龙琥珀酸钠的30min内尤其需加强监护，一旦发生ADR能及时采取相应措施，确保患者安全用药。

3.4 甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR的处理措施

本研究中，40例（72.72%）患儿在出现ADR后停用甲泼尼龙琥珀酸钠并给予对症治疗。该院主要给予盐酸异丙嗪糖浆、西替利嗪糖浆、氯雷他定口服液、炉甘石洗剂等药物，以缓解症状。化学结构相似的药物可能会出现交叉过敏反应，但目前并无确切研究表明糖皮质激素类药物是否也存在这一现象［20］。本研究中，10例（18.18%）患儿使用地塞米松磷酸钠注射液、2例（3.64%）患儿使用氢化可的松琥珀酸钠注射液治疗后均好转，且未出现交叉过敏反应。对于症状较轻的患者，可以直接采用停药观察的方式，但一旦出现过敏性休克等严重ADR，需要第一时间静脉滴注肾上腺素，并且采取吸氧、建立静脉通路等措施，以及时控制或改善患儿的临床症状。

3.5 ADR监测工作的不足与改进

本研究在收集甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR过程中发现该院存在ADR漏报现象，结合实际工作发现ADR监测方面也存在一些不足。基于此，本研究提出改进措施并加以实施，具体如下。

（1）医务人员对甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR的认识程度不足，导致未能及时上报。为此，该院药学部联合医务处、护理部开展了ADR知识培训，加强相关知识考核；药学部创办医院内部季刊《药讯》，对每季度该院收集的ADR信息做汇总分析，并及时通报国家药品监督管理局最新发布的药物警戒信息；通过科普宣传栏向全体医务人员及人民群众普及ADR相关知识，提高安全用药意识；同时，临床药师在查房过程中向医护人员普及ADR知识，加强用药宣教，提高医护人员的整体认识水平。

（2）门诊科室及病区对ADR上报不积极。该院上报的ADR主要来源于急诊科，其他科室及病区不够重视ADR监测工作，导致存在漏报现象。各科室及病区安排专门ADR监测联络员（主要由科室业务骨干担任）负责本科室ADR监测工作，医护人员一旦发现ADR及时与本科室ADR监测联络员沟通，然后报给各科室对接的临床药师进行收集整理；制定并落实相关奖惩措施，对于发现ADR但未上报而造成后果的需追究责任，积极上报者给予即时奖励，提高ADR上报积极性；将ADR作为药学部绩效考核指标之一，相应科室需完成年度ADR上报指标数。

（3）ADR报告内容填写不完整、数据不准确或存在漏项、缺项等问题。临床药师需加强与医护人员的沟通交流，并在医护人员填报ADR遇到困难时及时给予指导；另外集中开展对医护人员ADR报告填写规范的培训，提高ADR上报质量。

4 小结

本研究中，甲泼尼龙琥珀酸钠致ADR多发生在12岁以下患儿中，其中0～3岁人群发生率最高；ADR主要发生在用药后30min内，以皮肤及其附件损害最为多见，主要临床表现为皮疹、瘙痒等；多数症状比较轻，及时停药并给予对症处理后可好转或痊愈，且不会对患儿原患疾病造成明显影响。甲泼尼龙琥珀酸钠也可引起过敏性休克等严重ADR，因此临床使用时需要询问患者过敏史，有条件的可以通过皮试来筛选对该药物过敏的人群，使用过程中需进一步加强用药监护，确保患者用药安全。