拉贝洛尔联合低分子肝素强化方案治疗子痫前期合并胎儿生长受限的疗效观察

王桂青，丁竟成，熊辉

1 信阳市中心医院产科，信阳 464000；2 郑州大学第一附属医院产科，郑州 450000

子痫前期是一种常见的妊娠期并发症，多发于妊娠20周以后，主要表现为高血压、蛋白尿及多系统功能障碍等，发病率可达3%～8%［1-2］。子痫前期患者由于血管内皮细胞受损而导致血液处于高凝状态，容易造成血液浓度升高，还可降低孕妇血容量，增加外周阻力，造成胎儿缺氧缺血，进而引起胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）。FGR会造成胎儿发育障碍、窒息，甚至是死亡，对母体和胎儿安全均构成极大威胁，因此对子痫前期合并FGR患者采取积极有效的治疗措施十分重要［3-4］。临床治疗子痫前期合并FGR常用的方法是静脉注射硫酸镁，该方法可有效缓解痉挛，但镁离子的有效浓度范围相对较窄，浓度过高会对患者的呼吸系统、肝肾功能产生影响，故需寻找其他药物进行联合治疗［5］。拉贝洛尔是一种起效快、安全性高的药物，能有效抑制α受体和β受体的生成，降低血管阻力，还可扩张周围血管，从而发挥降压作用［6］；低分子肝素为抗凝剂，可通过抑制体内凝血酶活性而达到抗凝的效果，从而改善患者的胎盘血供状况、促进胎儿生长发育［7］。本研究旨在探究拉贝洛尔联合低分子肝素治疗子痫前期合并FGR患者的临床疗效，以期为进一步改善患者的母婴结局提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月～2022年6月某院收治的80例子痫前期合并FGR患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组40例。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究经医院伦理委员会审批通过（伦理批号：xyzx20200312）。

表1 两组一般资料比较 n=40

纳入标准：①满足《妇产科学》（第8版）［8］中有关子痫前期合并FGR的诊断者。诊断标准包括：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，伴有24h尿蛋白≥3.0g；胎儿体重、腹围、脐动脉流量面积低于正常同期胎儿的10%，中脑动脉峰值血流速度大于正常同期胎儿的95%，羊水过多或过少。②单胎妊娠者。③年龄为22～36周岁者。④孕周为24～34周者。⑤在知情同意书上签字者。排除标准：①存在妊娠期其他合并症者。②合并严重脏器疾病者。③肝肾功能异常者。④对本研究药物过敏者。

1.2 治疗方法

对照组在常规治疗基础上给予硫酸镁治疗。取50ml的25%硫酸镁注射液（扬州中宝药业股份有限公司，国药准字H32024805，规格10ml∶2.5g）加入到500ml的5%葡萄糖注射液（成都青山利康药业股份有限公司，国药准字H20056816，规格3000ml∶150g）中并进行静脉滴注，滴速为30滴/min，qd。在血压高于160/110mmHg时，给予硝苯地平片（湖南汉森制药股份有限公司，国药准字H43021320，规格10mg）30mg/d以控制血压。在血压仍控制不佳时考虑静脉用药（如尼卡地平、酚妥拉明、尼莫地平等）进行降压，并配合镇静治疗。给予地塞米松磷酸钠注射液（桂林南药股份有限公司，国药准字H45020825，规格1ml∶2mg）静脉滴注，10mg/次，bid，以促进胎儿肺成熟。结合产妇身体情况给予补充白蛋白、氨基酸、葡萄糖、维生素等治疗。

观察组在对照组治疗基础上加用盐酸拉贝洛尔片（美罗药业股份有限公司，国药准字H21023710，规格50mg）100mg/次，tid，并根据病情和血压情况调整剂量；低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格0.5ml∶5000AXa单位）5000IU/次，qd。两组均连续治疗7天。

1.3 观察指标

①凝血功能。采集所有患者治疗前后晨起空腹肘部静脉血5ml，按照9∶1比例与柠檬酸钠抗凝剂混合均匀，采用Microfuge 16台式微量离心机（贝克曼库尔特公司），在4℃条件下以3000r/min离心10min，取上清液待检。采用Compact型全自动凝血分析仪（法国STAGO公司）测定纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；采用Sysmex CA-1500型全自动血液分析仪（日本Sysmex公司）测定血小板计数（platelet count，PLT）；采用酶联免疫吸附法测定D-二聚体（D-dimer，D-D）水平，试验所用人类D-二聚体ELISA试剂盒购自德国Merck公司（批号：RAB0648）。②脐动脉血流。治疗前后，采用GE Voluson E8彩色超声诊断仪（GE Ultrasound Korea，Ltd.）测定脐动脉血流参数，即声束血流夹角＜60°，孕妇左侧卧位，根据彩色信号的引导，于胎儿腹侧进行脐带定位，取脐蒂部检测胎儿脐动脉血流，选择5～7个连续稳定波形冻结图像，计算胎儿收缩期峰值流速（systolic peak velocity，S）和舒张末期流速（end-diastolic velocity，D）的比值（S/D）、搏动指数（pulsatility index，PI）及阻力指数（resistance index，RI）。③胎儿生长情况。治疗前后，采用彩色超声诊断仪测定胎儿股骨长、双顶径、腹围及头围。④母婴不良结局。记录两组产后出血、早产、胎盘早剥及胎儿窘迫的发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 凝血功能

治疗后，两组FIB、D-D水平均降低（P＜0.05），APTT、PLT水平均升高（P＜0.05）；观察组FIB、D-D水平低于对照组（P＜0.05），APTT、PLT水平高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组凝血功能比较 n=40，±s

表2 两组凝血功能比较 n=40，±s

FIB：纤维蛋白原；D-D：D-二聚体；PLT：血小板计数；APTT：活化部分凝血活酶时间；与同组治疗前比较，a：P＜0.05。下文同

指标时间观察组对照组t值P值FIB（g/L）治疗前3.15±0.533.26±0.570.894 0.374治疗后2.47±0.61a2.83±0.50a2.887 0.005 D-D（mg/L）治疗前3.65±1.003.73±1.030.352 0.726治疗后2.41±0.65a2.96±0.88a3.180 0.002 PLT（×109/L）治疗前175.68±12.64173.78±11.290.709 0.480治疗后195.36±17.36a185.63±15.20a2.667 0.009 APTT（s）治疗前25.36±2.6424.75±2.880.987 0.327治疗后29.64±3.35a27.14±3.17a3.428 0.001

2.2 脐动脉血流

治疗后，两组S/D、RI、PI均降低（P＜0.05），且观察组S/D、RI、PI均低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组脐动脉血流比较 n=40，±s

表3 两组脐动脉血流比较 n=40，±s

S/D：收缩期峰值流速/舒张末期流速；RI：阻力指数；PI：搏动指数

S/DRIPI治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组3.16±0.432.53±0.38a0.79±0.190.53±0.12a1.09±0.230.63±0.21a对照组3.19±0.502.88±0.45a0.81±0.230.70±0.18a1.05±0.270.87±0.25a t值0.2883.7580.4244.9700.7134.649 P值0.7740.0000.6730.0000.4780.000组别

2.3 胎儿生长情况

治疗后，两组股骨长、双顶径、腹围、头围均明显升高（P＜0.05），且观察组股骨长、双顶径、腹围、头围均大于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组胎儿生长情况比较 n=40，±s，cm

表4 两组胎儿生长情况比较 n=40，±s，cm

指标时间观察组对照组t值P值股骨长治疗前5.20±0.315.17±0.330.419 0.676治疗后5.80±0.39a5.56±0.35a2.897 0.005双顶径治疗前7.18±0.457.24±0.490.570 0.570治疗后7.88±0.52a7.59±0.42a2.744 0.008腹围治疗前24.10±1.1624.37±1.061.087 0.281治疗后27.24±1.33a26.15±1.20a3.848 0.000头围治疗前25.16±1.5524.62±1.471.599 0.114治疗后28.64±0.88a26.39±1.32a8.970 0.000

2.4 母婴不良结局

观察组母婴不良结局发生率（2.50%）低于对照组（12.50%），但两组比较无统计学差异（P＞0.05）（表5）。

表5 两组母婴不良结局比较 n=40，n（%）

3 讨论

治疗子痫前期合并FGR的关键是改善微循环和保障胎儿营养供应，目前临床一般都是通过增加孕妇的侧卧休息时间、补充蛋白质和微量元素等来进行治疗，但疗效并不理想［9］。硫酸镁是一种血管扩张剂，可通过镁离子刺激血管内皮细胞来促进前列腺素的合成，从而减轻血管痉挛，还可通过阻断钙离子通道、诱导环磷酸腺苷合成、松弛平滑肌等途径发挥血管扩张作用，但过量使用可能会导致重金属中毒，对患者预后不利［10-11］。

女性在怀孕期间雌激素、孕激素水平升高，会造成血液的高凝状态，导致FIB、D-D升高，APTT、PLT降低，并引发头晕、头痛、皮肤黏膜出血等一系列症状。S/D、RI、PI都是反映血流动力学的有效参数，其中S/D可直接反映胎盘血液循环情况和灌注量，其异常升高往往意味着胎盘灌注不良，胎儿宫内缺氧风险升高［12-13］。有研究指出［14］，子痫前期合并FGR可能与母体血液处于高凝状况关系密切，所以对于该类患者，积极进行抗凝也可能是一种有效的治疗方法。本研究中，治疗后两组FIB、D-D、S/D、RI、PI均降低，APTT、PLT水平均升高，且观察组FIB、D-D、S/D、RI、PI均低于对照组，APTT、PLT水平均高于对照组，提示两种治疗方案均可有效改善患者凝血功能和脐动脉血流，且在对照组治疗基础上加用拉贝洛尔、低分子肝素的效果更佳。分析原因可能是：拉贝洛尔可抑制血小板聚集，低分子肝素可以使凝血因子活性下降，二者联用可有效改善患者凝血功能和脐动脉血流，进而改善血液的高凝状态，降低血液黏度，提高胎盘血液灌注量，保持血流稳定，并且还可改善宫内微循环，缓解胎儿缺氧状况［15-17］。

本研究中，治疗后两组股骨长、双顶径、腹围、头围均加大，且观察组股骨长、双顶径、腹围、头围均大于对照组，提示两种治疗方案均可促进胎儿生长，且在对照组治疗基础上加用拉贝洛尔、低分子肝素的效果更佳。考虑可能与拉贝洛尔联合低分子肝素可改善凝血功能和脐动脉血流有关，凝血功能的改善可增强胎盘灌注，促进绒毛间质血管间物质转运，从而保证胎儿营养物质的供给，有助于胎儿生长发育。

母婴不良结局的主要原因包括胎盘供血不足导致胎盘功能损伤，限制胎儿对氧气和营养物质的摄取；胎盘中的酶活性减弱，葡萄糖的利用率随着酶活性的减弱而降低；胎盘功能下降等［18］。本研究中，观察组的母婴不良结局发生率低于对照组，提示在对照组治疗基础上加用拉贝洛尔、低分子肝素可能有利于改善母婴结局，但两组比较无统计学差异，考虑可能与样本量较少有关，后续需扩大样本量展开进一步研究。

综上所述，拉贝洛尔联合低分子肝素强化方案可进一步改善子痫前期合并FGR患者的凝血功能和脐动脉血流，且有利于胎儿生长和改善母婴不良结局。

拉贝洛尔labetalol分子式：C19H24N2O3