临床药师参与恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者管理的工作模式探讨及实践

赵云，于锦，缪阳，张琳琳，魏筱

盐城市第一人民医院药学部, 盐城 224006

肝脏或肾脏损害是肿瘤患者常见的合并症之一， 一旦发生肝肾功能不全，会使得肿瘤患者的治疗难度增加［1-2］。一方面，合并肝肾功能不全患者通常需要服用多种药物，可能会增加用药错误的发生率［3］；另一方面，对于有肝脏或肾脏损害的肿瘤患者，抗肿瘤药物的药动学特征可能改变，往往需要进行剂量调整［4］，这些均给临床医生带来了巨大的挑战。李晓端［5］指出对肝功能损害患者实施规范化的药学服务管理，能够提高患者的用药安全性和依从性，降低不良反应的发生率，进一步降低患者的肝功能损害程度。吴淋淋等［6］临床药师通过对入住肾内科的肾功能不全患者实施药物重整实践，可以减少临床用药偏差，最大程度保障患者的用药安全。此外，临床药师能够通过个体化的用药指导限制抗肿瘤药物的毒副作用、提高临床综合治疗效果［7］。然而，目前仍缺乏针对恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者进行规范化药物服务的相关指导。本文探讨并初步建立了抗肿瘤药物专业临床药师参与恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者管理的工作模式，明确了工作职责，同时结合具体案例分析药学监护的方向和重点，以期为这部分患者提供更优质的药学服务。

1 临床药师参与恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者管理的工作模式及职责探讨

已知恶性肿瘤合并肝肾功能不全是临床上一大棘手的问题，肿瘤专科临床药师在参与临床药学服务的过程中应重点关注这部分人群。本研究的前期研究中［1］，临床药师收集2020 年1～12 月期间收治入院的恶性肿瘤合并肾功能不全患者，将其随机分为干预组和对照组，并对干预组开展常规药学监护，最终得出结论：药学干预能够降低不良反应发生率，提高药物治疗合理率。本研究旨在进一步探讨临床药师参与该特殊人群的工作模式及职责，主要从以下6 项开展相关工作：①3 位肿瘤专职临床药师每天负责评估所在科室新诊断入院恶性肿瘤患者的肝肾功能情况，并进行药物重整。肾功能评估采用临床应用较广的慢性肾脏病流行病学公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［8-9］，以eGFR＜60ml/min·1.73m2为肾损害的判定标准。肝损害的评估同时采用Child-pugh 评分系统和美国国家癌症研究常用不良事件术语标准（CTCAE 5.0 版）进行评估［10-11］。Child-pugh 评分是根据胆红素、白蛋白和凝血酶原水平以及是否存在肝性脑病和腹水的综合评分；而后者可根据胆红素和氨基转移酶浓度将肝功能损伤分为轻度、中度、重度和严重。药物重整主要是指临床药师在患者入院24h 内，收集其用药史，并结合患者自身情况，进行重整药物。②分析患者肝肾功能不全产生的原因并结合具体肝肾功能情况为患者初始治疗方案的制定或既往方案剂量调整提供个体化用药建议。肝肾功能不全的原因可分为肿瘤相关因素和非肿瘤相关因素，肿瘤相关因素常见为肝转移、肾转移；非肿瘤相关因素常见为原发性肝肾疾病、药物性肝肾损伤等。③关注肝肾功能不全的恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗过程中不良反应的发生，并及时、主动上报至国家药品不良反应监测网。④关注患者其他相关疾病用药，如癌痛患者、合并其他感染的患者。对患者的疼痛程度、肝肾功能进行全面、动态评估，根据肝肾功能损伤的程度选择适宜的镇痛药物，包括阿片类药物、神经病理性疼痛治疗药物。⑤参与用药会诊，针对肝肾功能不全患者的药物选择、给药剂量、溶媒选择、滴速控制以及疗效和停药指征等方面给出个体化建议。⑥定期开展肝肾功能不全患者抗肿瘤治疗相关医嘱点评，并将结果反馈至临床，促进该特殊人群合理用药的持续改进。本研究共选取4 例2020 年期间某院肿瘤科收治的恶性肿瘤合并肝肾功能不全的患者，分别从药物重整、抗肿瘤治疗方案的优化、不良反应的监测以及癌痛治疗管理等4 个方面对患者开展科学有效的药学监护。本研究经过医院伦理委员会审查批准（伦理批件号2022-k-032）。

2 恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者的药学监护点及临床实践

2.1 肿瘤合并肝肾功能不全患者的药物重整实践

药物重整是指通过比较患者目前使用的药物与医生开具的医嘱的一致性，避免可能存在的漏服药物、重复用药或药物相互作用等用药偏差，确保患者用药安全。符方方等［12］对心内科新入院或新转入的慢病患者开展药物重整实践，从患者、药物和医生等多个层面对不合理用药问题进行干预，其中84.70%的干预建议被接受并被执行。肿瘤合并肝肾功能不全患者一般年龄较大常合并多种基础疾病，部分药物由于患者的肝肾功能减退而需调整用药剂量，且此类患者往往服药种类比较多，更容易发生用药相互作用。因此，对肿瘤合并肝肾功能不全患者进行药物重整工作显得尤其重要。

案例1：患者男性，75 岁。因十二指肠间质瘤术后复发转移9 年余，于2020 年5 月29 日入该院。抗肿瘤治疗史：2008 年5 月行十二指肠间质瘤根治术，术后未予特殊治疗；2010 年10 月肝占位穿刺为肝转移性间质瘤，长期口服伊马替尼治疗；2020 年5 月门诊复查计算机断层扫描术（computer tomo-graphy，CT）提示病情进展。既往史：患者高血压病十余年，自服降压药控制；冠心病十余年。入院辅助检查：谷丙转氨酶（alanine aminotransaminase， ALT）19.3U/L、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）64.1U/L、总胆红素（total bilirubin，TBil）22.12μmol/L、血清肌酐（serum creatinine，Scre）114.9μmol/L、尿酸（uric acid，UA）921.4μmol/L、白蛋白（albumin，ALB）29.3g/L。诊断为：肝转移瘤，十二指肠间质瘤术后，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，低蛋白血症。

药学监护：对患者进行肝肾功能评估，Childpugh 评分7 分、属于Child B 级，氨基转移酶轻度升高；eGFR=53.4ml/min·1.73m2，属于中度肾功能不全。临床药师对患者进行入院药物重整，发现患者入院前口服苯磺酸氨氯地平片降压治疗、多潘立酮片改善食欲；入院后医嘱与用药前药物清单一致，同时加用苹果酸舒尼替尼胶囊37.5mg，qd抗肿瘤治疗、注射用奥美拉唑钠护胃。苹果酸舒尼替尼胶囊为十二指肠间质瘤的标准二线治疗方案，药物选择合理。舒尼替尼主要由CYP3A4 代谢，产生的活性代谢物被CYP3A4 进一步代谢，而奥美拉唑钠和多潘立酮片均经CYP3A4 酶代谢，3 种药物同时使用很可能会竞争CYP3A4 酶而发生药物相互作用。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）中雷贝拉唑与CYP450 的亲和力较低，因而与经过此酶代谢的其他药物相互影响较小［13］，临床药师建议医生更换治疗药物为雷贝拉唑。除潜在的药物相互作用外，多潘立酮和舒尼替尼均可能引起QT 间期延长，二者合用会加重不良反应的发生。药师建议停用多潘立酮片，可使用马来酸曲美布汀促进胃动力。医生采纳建议并执行。患者出院时临床药师进行药物重整后，嘱患者舒尼替尼胶囊每天同一时间服用，餐前、餐后均可，避免与西柚汁、葡萄汁等同服。用药过程中进行血压监测，定期监测肝肾功能、甲状腺功能等，如果出现重度高血压、肝肾功能损害、手足综合征等不良反应及时就医。

2.2 肿瘤合并肝肾功能不全患者治疗方案的优化

肿瘤患者的肾脏或肝脏损害（或两者兼有）的发生率很高，除了疾病本身的原因之外，还可能是以前的药物治疗导致肝毒性或肾毒性。当患者有肝肾功能不全时，由于担心化疗药物对肝肾功能的影响以及化疗的不良反应加重等问题会给临床带来挑战性。由于肝肾功能是药物暴露的主要决定因素之一，对于有肾脏或肝脏损害的肿瘤患者，药动学特征可能会改变，从而导致药物暴露增加或减少。大多数抗癌药物的特点是其治疗指数狭窄，治疗剂量接近其最大耐受剂量。因此，有必要针对患者个体实施合理的剂量优化，将严重不良反应的风险保持在可接受的水平。

案例2：患者女性，51 岁。因横结肠术后9 年余，发现肝转移5 年余，于2020 年1 月2 日入该院。抗肿瘤治疗史：2010 年7 月行肝区横结肠癌根治术，术后行多西他赛20mg+5-氟尿嘧啶1.25g+亚叶酸钙25mg 辅助化疗6 个周期。2019年7 月复发转移后，第1 天给予贝伐珠单抗注射液500mg+第1 天给予注射用奥沙利铂220mg+第1～14 天给予卡培他滨片1.5g/2.0g，bid，以该方案一线治疗5 个周期。入院疗效评价为部分缓解（partial response，PR）；辅助检查：血红蛋白（hemoglobin，HB）71g/L、ALT 27.9U/L、AST 47.5U/L、Scre 287.8μmol/L、UA 1299.3μmol/L、ALB 29.1g/L。入院诊断为横结肠恶性肿瘤（Ⅳ期），肝部继发恶性肿瘤，肠梗阻，腹水，肾功能异常，窦性心动过速。

药学监护：对患者进行肝肾功能评估，Childpugh 评分8 分、属于Child B 级，轻度氨基转移酶升高；eGFR=13.45 ml/min·1.73m2，属于重度肾功能不全。药学问诊得知患者在家一直服用中药（成分不明），考虑患者肾损害可能因服用中药导致，停用中药并对症治疗后复查肾功能：Scre 117.2μmol/L、UA 784.1μmol/L，计算eGFR=52.87ml/min·1.73m2，肾功能较前明显好转。医生原计划给予该患者原方案治疗，临床药师建议调整化疗药物的剂量。研究表明，卡培他滨出现剂量相关性毒性与基线eGFR 成负相关［14］。卡培他滨及其代谢产物主要经过肾脏从尿液中排除，当出现肾功能损害时体内代谢产物的含量增加，毒性加重。该患者为中度肾功能不全患者，建议卡培他滨片剂量减至75%，即联合化疗中卡培他滨片单次剂量应从1000mg/m2降至750mg/m2。医生采纳建议，患者第1 天给予贝伐珠单抗注射液500mg+第1 天给予注射用奥沙利铂220mg+第1～14 天给予卡培他滨片1g，bid抗肿瘤治疗，治疗过程中未发生不良反应，且患者下一周期入院时复查肝肾功能均正常。

2.3 监测肝肾功能不全患者抗肿瘤相关不良反应

抗肿瘤药物比一般药物更易引起药品不良反应，且发生率更高，程度更严重，不仅对患者身心造成损害，也影响化疗的效果和预后。某三甲医院上报的672 例抗肿瘤药物严重不良反应中累及全身各个系统［15］，最常累及血液系统、肝胆系统和消化系统，上报的药物中细胞毒性药物占比最多。抗肿瘤药物的大型临床研究大多未纳入中重度肝肾功能不全患者，且目前国内尚缺乏相关研究报道。因此，需要密切关注真实世界中这一特殊人群抗肿瘤治疗导致不良反应的发生情况。临床药师应加强对这类特殊人群中药物不良反应的主动监测，严格对不良反应进行分级，通过早期识别、尽早治疗，能够明显改善肿瘤患者的总体生存期。

案例3：患者男性，54岁，因上腹部不适感4月余，于2020 年1 月11 日入该院。患者2019 年12 月胃镜及病理提示胃低分化癌；CT 提示胃占位，考虑恶性肿瘤；肝内多发结节，考虑肝转移。2020 年1 月1 日患者自行开始口服甲磺酸阿帕替尼片0.5g，qd。入院辅助检查：ALT 339.6U/L、AST 148.7U/L、TBil 43.15μmol/L、Scre 117.8μmol/L、ALB 41.9g/L。药学会诊后完善相关检查排除自身免疫性肝炎和病毒性肝炎，确诊为药物性肝炎，并上报药物不良反应。患者立即停用阿帕替尼片，给予异甘草酸镁注射液+注射用还原型谷胱甘肽+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸3 种药物联合保肝治疗、盐酸帕洛诺司琼注射液止吐、海昆肾喜胶囊护肾等对症治疗。1 月20 日复查肝肾功能：ALT 73.2U/L、AST 91.1U/L、TBi l23.15μmol/L、Scre 90.6μmol/L，提示肝肾功能均较前好转，甲磺酸阿帕替尼片减量至0.25g，qd继续服用。

药学监护：对患者进行肝肾功能评估，Childpugh 评分6 分、属于Child A 级，重度氨基转移酶升高；eGFR=60ml/min·1.73m2，属于轻中度肾功能不全。对该患者进行不良反应关联性评价：患者既往无肝炎病史、基线氨基转移酶正常；服用阿帕替尼后出现急性肝损伤；停药保肝治疗后氨基转移酶逐渐恢复正常，根据药物不良反应因果关系评价的要求［16］，该患者出现的急性肝损伤很可能是由阿帕替尼引起。阿帕替尼常见的不良反应为高血压、手足综合征、蛋白尿等［17］，而氨基转移酶升高仅在少数患者中发生，大多为轻度可耐受。相关临床试验中发现［18］，当使用较高剂量750mg/d，36%患者出现剂量限制性毒性，当剂量调整为500mg/d 时，患者耐受性较好，且不影响临床疗效。临床上为了降低不良反应的发生率和提高患者的依从性，常以较低剂量（250 或500mg/d）作为患者的起始剂量，而临床结局相似［19］。故临床药师建议该患者减量至250mg/d（饭后半小时服用）。医生采纳建议，此后患者耐受性良好，未再出现严重不良反应。

2.4 恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者癌痛的管理

癌性疼痛（癌痛）是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，癌痛的发生会严重影响患者的生活质量。癌痛治疗的目标是将疼痛缓解至患者可接受的生活质量水平［20］。阿片类药物是治疗中、重度癌痛治疗的首选药物［21］。阿片类药物的有效性和安全性存在很大的个体差异，使用时应注意嗜睡、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等严重不良反应的发生。由于肝肾功能不全会对药动学产生很大的影响，从而影响药物的镇痛效果导致疼痛控制不足或使药物不良反应发生率上升。临床药师应对患者的肝肾功能、疼痛程度进行全面评估，结合病情变化和不良反应调整给药方式。

案例4：患者女性，54 岁。因肺癌综合治疗中疼痛1 周，于2020 年2 月21 日入该院。抗肿瘤治疗史：患者于2019 年8 月确诊为右肺腺癌多发转移（Ⅳ期），基因检测示EGFR-E19-Del基因突变，ALK、ROS1基因野生型，故第1 天给予患者注射用培美曲塞二钠0.7g+第2 天给予卡铂注射液400mg，每3 周给药1 次化疗联合吉非替尼片250mg，qd靶向治疗。入院查体：右臀部、右大腿疼痛，数字评分法（numerical rating scale，NRS）评分6 分。辅助检查：ALT 165U/L、AST 50.7U/L、TBil 10.74μmol/L、Scre 111.1μmol/L、ALB 33.5g/L。

药学监护：对患者进行肝肾功能评估，Childpugh 评分6 分、属于Child A 级，中度氨基转移酶升高；eGFR=48.3ml/min·1.73m2，属于中重度肾功能不全。疼痛评估：NRS 评分6 分，每日爆发痛1～2 次，神经病理性疼痛筛查量表（identification pain，ID Pain）评分2 分，背景剂量为吗啡缓释片10mg，q12h。研究表明［22］，吗啡主要在肝脏中代谢，代谢产物之一为有活性的吗啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide，M6G），其活性为吗啡的2 倍。吗啡及其活性代谢产物M6G 主要经肾脏排泄，肾功能不全患者排泄减慢，容易导致吗啡和M6G 药物蓄积引发毒性反应。因此，不建议在中重度肝肾功能不全患者中应用吗啡缓释剂型。而芬太尼透皮贴经皮进入体内的代谢产物不具备活性，仅有低于10%的原形经肾脏排泄，故中重度肝肾功能不全患者推荐使用。国内已有案例报道［23-24］，芬太尼透皮贴可安全地用于中重度肝功能不全患者。临床药师参考说明书推荐的剂量换算公式建议患者更换为小剂量的芬太尼透皮贴2.1mg，q72h 外用，再结合之后爆发痛出现的次数以及疼痛控制情况进行剂量调整。根据《NCCN 成人癌痛指南（2021.V2）》［25］建议：存在神经病理性疼痛可加用辅助镇痛药物包括抗惊厥药物如普瑞巴林和加巴喷丁。考虑患者既往未使用过该类药物且存在肝肾功能损伤，建议加用加巴喷丁胶囊0.3g每晚1次口服辅助镇痛。加巴喷丁胶囊初次使用应于睡前口服，且用药剂量应逐步增加。医生采纳建议，患者疼痛控制较好。

3 总结

恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者作为一类特殊的患者群体，有必要对其全程进行精准的药物治疗管理，而抗肿瘤药物专科临床药师在管理团队中发挥了不可替代的作用。笔者通过临床实践证明，全程化的药学监护对保障恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者用药的安全性和有效性具有重要的意义，能够显著改善患者的预后；而开展药学监护的前提和基础是建立标准、高效的工作模式和流程。本文所建立的工作模式及职责只是初步的探索，还需要在今后的临床工作中持续改进和完善，总结经验进一步明确恶性肿瘤合并肝肾功能不全患者药学监护的重点方向：开展药物重整服务、避免药物的相互作用、抗肿瘤治疗方案的制定及药物剂量的选择、不良反应的监测与上报以及参与癌痛的全程管理等。作为一名肿瘤专科的临床药师，不仅需要储备抗肿瘤药物知识，还应掌握重点疼痛药物、抗感染药物、心血管系统药物等相关内容，充分发挥药学专长，积极主动参与患者的药物治疗全过程，确保患者用药安全，突显药学服务的价值与内涵。