慢性肾脏病患者微炎症状态的研究进展

何方圆，吴晓蓉

南京市高淳人民医院，南京 211300

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）被定义为：各种原因引起的肾脏结构或功能异常持续超过3 个月，包括出现肾脏损伤标志（白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学检查异常及影像学检查异常）或有肾移植病史，伴有或不伴有肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降；或不明原因的GFR 下降（＜60ml/min）持续时间≥3个月。随着社会人口老龄化进程加快，高血压、糖尿病等可引起继发性CKD 的慢性疾病患者逐渐增多，CKD 患病率逐年增高［1］。有研究表明，微炎症状态在中晚期CKD 患者中普遍存在，且其与CKD 患者常见并发症（如贫血、血管钙化等）的发生发展关系密切，与心血管事件发生率、全因死亡率也呈正相关［2-3］。本文就CKD 患者微炎症状态的影响因素、作用机制、标志物及其治疗进行综述。

1 CKD 患者微炎症状态概念及影响因素

微炎症状态的概念最早于2000 年提出，是由非病原微生物感染引起的全身性、慢性、非显性轻微炎症改变，主要表现为血液循环系统中炎症因子轻度升高，涉及炎症因子包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清淀粉样蛋白A、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等［4］。有研究表明，随着GFR 的下降，微炎症状态发生率逐渐升高，CKD1期患者微炎症状态的发生率为8.2%，CKD3～5 期患者微炎症状态的发生率可达49%［5］。

尿毒症毒素、酸中毒、心力衰竭、容量负荷过重、补充铁剂、血液透析（hemodialysis，HD）患者应用透析器的生物相容性欠佳［6］等多种因素均可能导致CKD 患者出现微炎症状态。近年来，肠道细菌在促进CKD 患者微炎症状态中发挥的作用逐渐引起重视。Olivier 等［7］检测了受试者血液中的硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等由肠道细菌产生的毒素浓度，测定了血浆中16SrDNA 浓度以评估有无细菌移位，并进行了各因素与血清炎症因子的相关性分析，结果表明微炎症状态与肠道细菌产生的尿毒症毒素相关，暂未发现与肠道细菌移位相关。Niedzielska等［8］发现CKD 合并牙周炎患者的血清炎症因子IL-6、TNF-α表达水平明显升高，提示牙周炎也是CKD患者微炎症状态的影响因素之一。

微炎症状态是预测CKD 患者预后的可靠指标，其与多种CKD 并发症息息相关，例如营养不良［9］、贫血、肾性骨营养不良［10］、肾脏纤维化［11］、血管钙化［12］、不良心血管事件［13］等。微炎症状态可通过影响患者心脏结构、促进动脉硬化等而进一步提高尿毒症患者心血管疾病的发生风险及病死率。微炎症状态可使HD 患者食欲下降、增加肌肉消耗进而加重营养不良，同时营养不良亦会加剧现有炎症、增加感染风险，大量炎症介质的释放易导致HD 患者体内促红细胞生成素抵抗而加重贫血，影响患者预后。

2 CKD 患者微炎症状态的发生机制

目前CKD 患者微炎症状态的发生机制尚不明确。有研究者比较了CKD5 期未透析患者（试验组）与健康人群（对照组）的血清超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6、TNF-α水平，并将两组外周血单核细胞诱导分化至巨噬细胞后进行比较，结果显示试验组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均高于对照组，而诱导分化后的巨噬细胞表面CD206 的表达水平低于对照组，提示巨噬细胞表型异常可能与微炎症状态有关［4］。在正常人群的血液循环中，由脂肪组织产生的IL-6 最高比例为35%，而肥胖人群可达50%。Martos-Rus 等［14］发现脂肪组织可加强巨噬细胞的渗透，这可能是肥胖人群IL-6 增高的原因之一。Fukushi 等［15］通过检测HD 患者透析前后的血液样本发现，透析后患者中性粒细胞减少，同时伴有髓过氧化物酶的释放，IL-6、TNF-α水平较透析前无明显变化或轻度下降，提示HD 患者中性粒细胞的凋亡可能是微炎症状态的发生机制之一。

3 CKD 患者微炎症状态的新型标志物

目前国内外研究常见的微炎症状态标志物包括CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α。CRP 因具有客观性和敏感性的特点而成为目前公认的可有效反映微炎症状态的指标，一般认为CRP 作为CKD 微炎症状态诊断指标时的临界值为15mg/L［16］。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板/淋巴细胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）是肾脏疾病相关研究领域近年来提出的新型炎症标志物［17］。已有研究发现，CKD 患者NLR、PLR 升高，且与CRP、IL-6 及TNF-α均呈正相关，提示NLR、PLR 可作为CRP 潜在替代指标用于评估CKD 患者全身炎症状态［18］。Li 等［19］评估了系统性炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）对腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者全因死亡率的预测价值，其中SIRI=（中性粒细胞计数×单核细胞计数）/淋巴细胞计数。该研究以SIRI 的中位数将646 名研究对象分为两组并随访31 个月，结果提示SIRI 与全因死亡率呈正相关。王震奎等［20］研究发现CKD 患者血清铜蓝蛋白水平与微炎症状态呈正相关，并通过受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC curve）分析发现铜蓝蛋白（295mg/L）诊断CKD 患者微炎症状态的灵敏度为60.6%，特异度为80.8%。池小铿等［21］以维持性HD 患者（n=72）、CKD3～4 期患者（n=41）及健康人群（n=40）为研究对象，发现平均血小板体积/血小板计数比值与hs-CRP 水平呈正相关，提示平均血小板体积/血小板计数比值有可能成为微炎症状态的潜在评估指标。另有研究发现，瘦素、脂联素与CKD 患者疾病分期呈正相关，与CRP 水平呈正相关，提示脂联素与瘦素也可能成为微炎症状态的标志物［5］。与铜蓝蛋白及脂联素比较，NLR、PLR、平均血小板体积/血小板计数比值更为经济、稳定、易得，其应用前景可能更大。

4 CKD 患者微炎症状态的治疗

抑制PD 患者的微炎症状态有利于降低贫血、营养不良、不良心血管事件等并发症的发生风险并改善患者生活质量［19］。Denicolò等［22］研究发现，微炎症状态与糖尿病肾病患者肾功能下降相关，改善糖尿病模型小鼠的炎症状态有助于延缓其肾功能损伤［23］，提示微炎症状态可能成为糖尿病肾病早期治疗的靶点。

4.1 药物治疗

CKD 患者微炎症状态的药物治疗进展报道较少，目前临床主要应用药物包括他汀类药物、活性维生素D、益生菌等。他汀类药物有抗炎、抗氧化作用，维持性HD 患者分别应用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀治疗12 周后，患者CRP、IL-6 均较治疗前明显下降，提示他汀类药物能有效改善其微炎症状态［24］。25 羟维生素D 可以促进钙吸收，维持骨骼正常生长发育，PD 患者应用25 羟维生素D 后的血药浓度水平与hs-CRP、IL-6、TNF-α水平呈负相关［25］；雷向宏等［26］也发现使用骨化三醇治疗后，CKD 患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显下降；张一婷等［27］将107 例2 型糖尿病肾病患者随机分为观察组和对照组，其中对照组在常规治疗基础上加用达格列净，观察组在对照组治疗基础上加用骨化三醇，治疗3 个月后，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均较治疗前下降，且观察组各指标水平低于对照组。益生菌可调节肠道菌群平衡，减少肠道内毒素生成。有研究发现［28］，应用双歧杆菌制剂治疗后CKD 患者IL-6 和TNF-α水平低于未应用双歧杆菌制剂组，提示双歧杆菌制剂可能通过提升肠道有益菌含量，调节CKD患者炎症因子水平，缓解微炎症，在一定程度上打破了肾功能减退和肠道菌群紊乱之间的恶性循环。

近年来，中医药在改善CKD 患者微炎症状态方面逐渐受到关注。杨婧等［29］使用肾衰Ⅱ号方治疗慢性肾功能衰竭模型大鼠，检测p-NFκBp65、NF-κB p65、TNF-α蛋白表达水平，并采用实时定量聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测肾组织TNF-α mRNA 的表达，结果显示肾衰Ⅱ号方可能通过下调NF-κB/TNF-α信号通路表达进而改善慢性肾功能衰竭微炎症状态。常沁涛等［30］的研究提示自拟方益肾汤保留灌肠能有效降低CKD4 期患者的hs-CRP、IL-6及IL-8 等炎症因子的表达水平，改善机体微炎症状态。血必净注射液是由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成的中成药，主要功效是化瘀解毒。王彦斌等［31］发现尿毒症患者经血必净注射液治疗后CRP水平较治疗前明显下降。归脾丸、田七注射液等其他中成药也均有研究显示其可以有效缓解CKD 患者微炎症状态［32-33］。

4.2 优化透析

采用中截留量透析膜（medium cut-off dialysis membrane）透析为近年来新兴的一种透析方式。一项Meta 分析［34］结果表明，在改善微炎症状态方面，采用中截留量透析膜与高通量血液透析膜的透析疗效比较无统计学差异，但相关结论仍有待进一步验证。此外，血液灌流可通过下调CRP、IL-6、TNF-α水平而改善HD 患者微炎症状态［35-36］。在维持性HD 患者中，增加血液灌流频次、应用超纯透析液、采用高通量血液透析膜等有助于改善患者微炎症状态。

5 小结

微炎症状态与CKD 的发生发展关系密切，可严重影响CKD 患者的生活质量和预后，但其具体的发病机制尚不完全清楚。新的标志物有助于更敏感、更便利地评估CKD 患者微炎症状态。药物治疗以及优化透析等治疗手段对提高患者生活质量、改善不良预后具有重要意义。许多中药方剂、中成药在缓解CKD 患者微炎症状态方面疗效确切，但相关药效物质基础及具体作用机制仍有待进一步研究。本文通过探讨CKD 患者微炎症状态研究进展，以期为临床实现对微炎症状态的早发现、早干预、延缓CKD 患者病情进展和预防并发症提供思路。