恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转影响因素研究

苗 亮, 贾春辉, 陈寒冬, 刁 青, 谷志勇, 李旭丽

秦皇岛市第三医院1.感染科;2.肝病科,河北 秦皇岛 066000

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)持续感染而引起的肝慢性炎症性疾病[1]。恩替卡韦是一种抑制HBV复制的抗病毒药物,能够帮助慢性乙型肝炎患者获得病毒学持续应答,使病情得到有效缓解,明显减轻肝组织损伤程度,为临床常用药物之一[2]。有研究报道,部分慢性乙型肝炎患者通过抗病毒治疗获得病毒学应答后,肝纤维化仍在进展,甚至可能进展为肝癌[3]。肝纤维化是慢性乙型肝炎发展为肝硬化的重要病理基础,肝硬化的发展过程中,肝硬化相关并发症及肝癌的发病率与病死率随之升高[4]。本研究旨在探讨恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的影响因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取秦皇岛市第三医院自2013年10月至2016年6月收治的219例慢性乙型肝炎患者为研究对象。纳入标准:符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]中关于慢性乙型肝炎的相关诊断标准;无心、肝、脑、肾及造血系统等重大疾病者;合并精神疾病者。排除标准:合并甲型、丙型、戊型肝炎病毒等其他病毒感染者;合并肝癌、胃癌等恶性肿瘤疾病者;合并其他类型肝疾病者;妊娠期或哺乳期女性。根据是否存在肝纤维化逆转将193例获得病毒学应答的患者分为肝纤维化逆转组(n=86)与无肝纤维化逆转组(n=107)[6]。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予恩替卡韦(福建广生堂药业有限公司,国药准字H20110172,规格0.5 mg)治疗,0.5 mg/次,1次/d。所有患者均持续治疗78周,并获得5年随访。

1.3 观察指标 记录患者治疗后78周的病毒学应答率、丙氨酸氨基转移酶(alanine amiotransferase,ALT)复常率。记录并比较患者治疗前后的病毒载量、肝功能、肝硬化指标,包括乙肝病毒脱氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBV-DNA)、ALT、血小板计数(platelet count,PLT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminonenenebb aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TbiL)、白蛋白(albumin,ALB)、谷草转氨酶与血小板比值(ratio of glutamic transaminase to platelet,APRI)、肝纤维化4因子指数(four factor index of liver fibrosis,FIB4)。比较患者治疗前后肝纤维化指标,包括肝硬度值、血清Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)、层粘连蛋白(laminin,LN)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅲ型胶原N端肽(type Ⅲ collagen N-terminal peptide,PC-Ⅲ)水平。比较肝纤维化逆转组与无肝纤维化逆转组患者性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟史、饮酒史、治疗前血清胆碱酯酶(cholinesterase,CHE)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、ALT、PLT、AST、TbiL、HBV-DNA、APRI、FIB4水平、肝硬度值等。

2 结果

2.1 抗病毒治疗临床结局、ALT复常率 治疗后78周,219例患者的病毒学应答率为88.13%(193/219),ALT复常率为89.95%(197/219)。

2.2 患者治疗前后病毒载量、肝功能、肝硬化指标比较 治疗后78周,患者血清HBV-DNA、ALT、PLT、AST、TbiL、APRI、FIB4水平均低于治疗前,血清ALB水平高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 患者治疗前后病毒载量、肝功能、肝硬化指标比较

2.3 患者治疗前后肝纤维化指标比较 治疗后78周,患者肝硬度值、血清Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ水平均低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的单因素分析 两组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史及治疗前血清CHE、GGT、ALT、AST、TbiL、FIB4水平等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。无肝纤维化逆转组患者治疗前血清HBV-DNA、APRI水平及肝硬度值均高于肝纤维化逆转组,治疗前血清PLT水平低于肝纤维化逆转组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 肝纤维化逆转组与无肝纤维化逆转组临床资料比较/例(百分率/%)

2.5 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示,治疗前血清PLT水平低、肝硬度值高均为影响恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析

3 讨论

慢性乙型肝炎发病的本质原因为HBV感染,HBV持续复制引发的慢性反复肝损伤,容易导致慢性乙型肝炎发展至肝纤维化。肝纤维化是肝硬化发展过程中的必经阶段,因此,慢性乙型肝炎患者如未得到及时治疗,可进一步发展为肝硬化[7]。对慢性乙型肝炎患者积极进行抗病毒治疗能够有效抑制HBV-DNA的复制,进一步减轻患者肝细胞的炎症损伤。恩替卡韦是一种核苷(酸)类似物,常被用于HBV感染性疾病的治疗[8]。慢性乙型肝炎经过抗病毒治疗后获得病毒学应答是肝纤维化逆转的首要条件,但仍有部分患者在获得病毒学应答肝纤维化仍无逆转。

慢性乙型肝炎患者HBV持续复制可引发慢性反复肝损伤,ALT、PLT、AST、TbiL、ALB均为临床常见的肝功能指标。ALT、PLT、AST、TbiL水平越低,ALB越高,患者肝功能越好[9]。Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ均为临床常见的肝纤维化指标,其水平越高,患者肝纤维化越严重[10]。有研究报道,APRI、FIB4在肝纤维化和肝硬化的诊断中具有较高的准确度,其水平与病情严重程度呈正比[11]。本研究结果显示,治疗后78周,219例患者的病毒学应答率为88.13%,ALT复常率为89.95%,且血清HBV-DNA、ALT、PLT、AST、TbiL、APRI、FIB4、Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ水平及肝硬度值均降低,血清ALB水平均升高。这提示,恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎患者HBV-DNA载量,改善患者肝功能及APRI、FIB4水平,并减轻肝纤维化,提高ALT复常率,有助于患者获得病毒学应答。分析其原因可能为,恩替卡韦是一种强效的选择性鸟嘌呤核苷类似物,对HBV多聚酶的抑制作用较强,可通过磷酸化转变为三磷酸盐,进一步抑制HBV多聚酶活性,进而有效降低慢性乙型肝炎患者HBV含量[12-14]。本研究结果还发现,无肝纤维化逆转组患者治疗前血清HBV-DNA、APRI水平及肝硬度值均高于肝纤维化逆转组,血清PLT水平低于肝纤维化逆转组。进一步进行多因素Logistic回归分析结果显示,治疗前血清PLT水平低、肝硬度值高均为影响恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的影响因素(P<0.05)。分析其原因可能为:PLT可用于评估慢性乙型肝炎肝纤维化程度,当患者发生肝纤维化后,肝实质生成PLT生成素的过程会受到影响,进一步影响患者PLT的生成[15-16];随着肝纤维化进展,可引发脾功能亢进、脾大、门静脉高压、外周血PLT破坏增多等,进而会导致PLT数值下降[17-18]。有研究报道,抗病毒治疗后肝硬度值下降速度与肝纤维化逆转有关[19]。肝纤维化诊断及治疗共识认为,慢性乙型肝炎患者在ALT<5倍正常值上限、总胆红素正常的情况下,当肝硬度值>17.0 kPa,可考虑肝硬化,而肝硬化很难逆转[20]。

综上所述,恩替卡韦在慢性乙型肝炎的治疗中具有较好应用效果,有助于患者获得病毒学应答,治疗前血清PLT水平低、肝硬度值高均为恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎获得病毒学应答后肝纤维化逆转的影响因素。