基于二项分布的统计过程控制方法在血液质量控制中的应用研究

刘星辰 代华友 杨俊鸿 崔丹荔 吴思其 尹鹏为 黄霞 徐永柱，

(1.重庆医科大学公共卫生学院， 重庆 400016；2.重庆市血液中心)

在输血治疗中，血液安全与输注效果始终是群众关注的主题。 如何在保证血液安全的前提下保障血液成分的质量，《全血及成分血质量要求》(GB18469-2012)明确规定了各类血液质量控制项目和要求[1]。 在《血站技术操作规程(2019 版)》第6 部分中进一步明确规定了血液质量控制的抽样数量、检测项目和方法及检查结果分析与利用等，并提出当出现异常趋势时应分析原因，必要时采取纠正和预防措施[2]。 对于因献血者个体差异引起的且不影响血液安全性的血液质量控制项目，只要符合率≥75%就认为血液采集、制备和储存等过程受控[3]，但对于如何开展趋势分析和监控过程目前尚未提出具体建议和方法。 且在行业相关的规程中，尚无适合所有血液质量控制项目的质量控制图和开展过程能力分析的方法推荐，国内相关的文献报道也极其有限。 因此需要寻找一种适合血液质量控制特点的统计方法，实现对血液质量控制数据的趋势分析和有效利用，并能及时识别变异原因和采取纠正预防措施，从而确保高质量的血液成分满足临床需求。

基于二项分布的计数资料建立控制图，可以更好地识别生产过程的趋势偏差和失控状态，同时开展计数资料的过程能力分析，可以建立能力评价指标，开展单位内纵向和单位间横向的比对分析，实现血液质量控制数据的充分应用和为血液质量的持续改进提供依据[4]。 因此，以去白细胞悬浮红细胞血液为例，对2020—2022 年6 家血站的质控数据进行了回顾性分析，引入统计过程控制方法，探索将基于二项分布的过程能力分析方法应用于血液质量控制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

重庆市血液中心接受基层血站委托，进行血液成分质量控制的集中化检测与控制工作，选取去白细胞悬浮红细胞(血液中心1 家，中心血站/血库5家，分别以A～F 表示)作为本次研究对象。 各单位以至少4 袋/月的频次进行质量抽检，重庆市血液中心质控实验室对其进行集中化的血液成分质量检查。 以2020 年1 月—2022 年12 月间6 家单位集中化质量检查的去白细胞悬浮红细胞血液833袋为研究对象，对其质量指标进行二项分布的统计过程控制方法的应用研究。

1.2 血液质量控制项目

去白细胞悬浮红细胞血液的质量控制项目均采用《血站技术操作规程(2019 版)》附录F 血液质量控制检查方法所推荐的方法，实验严格按照《红细胞类血液产品质量检查标准操作规程》(即重庆市血液中心输血研究二所工作手册)进行。 依据《全血及成分血质量要求》(GB18469-2012)和《血站技术操作规程》(2019 版)，去白细胞悬浮红细胞质量控制项目及符合率要求见表1。

质量控制项目质量控制项目要求符合率要求(%外观肉眼观察应无色泽异常、溶血、凝块、气泡等情况；血袋完好，并保留注满全血经热合的导管至少35 cm。100容量标示量(mL)±10%75血红蛋白含量来源于200 mL 全血:含量≥18 g75来源于300 mL 全血:含量≥27 g来源于400 mL 全血:含量≥36 g血细胞比容0.45～0.6075白细胞残留量来源于200 mL 全血:残余白细胞为≤2.5×106个75来源于300 mL 全血:残余白细胞为≤3.8×106个来源于400 mL 全血:残余白细胞为≤5.0×106个储存期末溶血率＜红细胞总量的0.8%75无菌试验无细菌生长100

1.3 分析方法

1.3.1 符合率

将血液质量控制指标的相关数据输入Excel 表，按照质量控制项目及相应的检测时间对数据进行排序，容量判定标准按照各单位标准操作规程执行，其他质量控制项目按照《全血及成分血质量要求》(GB18469-2012)中的标准，判断为符合与不符合。去白细胞悬浮红细胞各质量控制项目符合率(%)＝该质量控制项目符合数量/总抽样数量×100%。

1.3.2 p 控制图

使用Minitab21 软件对各单位含有不符合项的质量控制项目(仅限于符合率未达100%的)分别做p 控制图并进行统计分析。 p 控制图由标绘点、中心线、上控制限、下控制限组成:标绘点pi ＝中心线，xi 为单次抽样的不符合品数，ni 为单次抽样数(即子组大小)；上控制限标绘点值大于上控制限时将提示统计失控；下控制限按公式下控制限可为负值，但不符合率不可能为负值，故令LCL＝0 作为自然下限[5]。

1.3.3 不符合率置信区间与Z 值

使用样本数据的不符合率来估计过程的不符合率(仅限于符合率未达100%的)，样本数据的不符合率(%)＝总不符合数/抽样总数×100%，使用Minitab21 软件计算不符合率置信区间及Z值。 置信区间作为估计值的误差容限，有助于评估样本估计值的实际意义，表达了过程中不符合数百分比实际值的可能值，置信水平为95%的情况下，95%地确信过程的实际不符合率包含在置信区间内。 过程能力指数Z值是描述计数资料过程(将产品判断为符合与不符合的过程)的能力，通常Z值为2时被视为过程所需的最低值。

2 结果

2.1 去白细胞悬浮红细胞血液质控项目的符合率情况

按照《全血及成分血质量要求》每月抽检的去白细胞悬浮红细胞的质量控制项目的符合率情况，从表2 可见，各单位在外观、储存期末溶血率、无菌试验项目中符合率均为100%；而容量、血红蛋白含量、血细胞比容及白细胞残留量均存在一定量的不符合，但符合率均≥75%，满足《全血及成分血质量要求》(GB18469-2012)中的要求。

单位(N＃)外观[n(%)]容量[n(%)]血红蛋白含量[n(%)]血细胞比容[n(%)]白细胞残留量[n(%)]储存期末溶血率[n(%)]无菌试验[n(%)]A(136)136(100)136(100)136(100)135(99.26)132(97.06)136(100)136(100)B(149)149(100)149(100)149(100)143(95.97)121(81.21)149(100)149(100)C(124)∗124(100)124(100)124(100)111(89.52)100(80.65)124(100)124(100)D(140)140(100)140(100)139(99.29)137(97.86)117(83.57)140(100)140(100)E(140)140(100)130(92.86)140(100)139(99.29)113(80.71)140(100)140(100)F(144)144(100)143(99.31)144(100)140(97.14)114(79.17)144(100)144(100)

2.2 去白细胞悬浮红细胞质控项目的计数p 控制图

对2020 年1 月—2022 年12 月符合率未达100%的去白细胞悬浮红细胞质量控制项目，使用Minitab 软件建立各单位的p 控制图。 设置每月抽检不符合数为缺陷数，每月抽检袋数为子组大小，横坐标样本按月份排列，纵坐标比率为不符合率，分析结果见图1～4。

图1 两家血站容量p 控制图Figure 1 p control charts for blood volume of 2 blood stations

2.2.1 去白细胞悬浮红细胞的容量p 控制图

图1 显示两家血站的去白细胞悬浮红细胞容量p 控制图中，E 检测出第6、13、32 个点失控；F 检测出第33 个点失控。

2.2.2 去白细胞悬浮红细胞的血红蛋白含量p 控制图

图2 显示一家血站(D)去白细胞悬浮红细胞血红蛋白的检测的p 控制图中，失控点为第13 个。

图2 一家血站血红蛋白含量p 控制图Figure 2 p control chart for hemoglobin content of 1 blood station

2.2.3 去白细胞悬浮红细胞的血细胞比容p 控制图

图3 显示6 家血站去白细胞悬浮红细胞的血细胞比容p 控制图中，A 检验出失控点:28；D 检验出失控点:12、23；E 检验出失控点:31；B、C、F 未见失控点。

图3 六家血站血细胞比容p 控制图Figure 3 p control charts for hematocrit of 6 blood stations

2.2.4 去白细胞悬浮红细胞的白细胞残留量p 控制图

图4 显示6 家血站去白细胞悬浮红细胞白细胞残留量的p 控制图中，A 检验出失控点:25；B 检验出下列点失控:4、6；F 检验出失控点:10；C、D、E未检验出失控点。

图4 六家血站白细胞残留量p 控制图Figure 4 p control charts for residual leukocytes of six blood stations

2.3 去白细胞悬浮红细胞质控项目的过程能力分析

对2020 年1 月—2022 年12 月抽检的去白细胞悬浮红细胞的质量控制项目(仅限于符合率未达100%的)使用Minitab 软件进行二项分布过程能力分析，从而判定各家血站过程能力是否充分，设置每月抽检不符合数为缺陷数，每月抽检袋数为子组大小，分析结果见表3。

项目单位抽样总数(n)总不符合数(n)不符合率(%，95%CI)Z 值容量E140107.14(3.48～12.74) 1.46 F14410.69(0.02～3.81)2.46血红蛋白D14010.71(0.02～3.92)2.45血细胞比容A13610.74(0.02～4.03)2.44 B14964.03(1.49～8.56)1.74 C1241310.48(5.70～17.26) 1.25 D14032.14(0.44～6.13)2.02 E14010.71(0.02～3.92)2.45 F14042.86(0.78～7.15)1.90白细胞残留A13642.94(0.81～7.36)1.88 B14928 18.79(12.87～26.00) 0.89 C12424 19.35(12.81～27.42) 0.86 D14023 16.43(10.71～23.62) 0.98 E14027 19.29(13.11～26.81) 0.87 F14430 20.83(14.52～28.39) 0.81

3 讨论

统计过程控制(statistics process control，SPC)最早是由美国大学教授休哈特于1924 年首次采用数学统计学的手段来实现对制造工艺中各种参数的实时监控。 其主要是利用对生产数据展开分析、预测和监控，发现导致产品质量异常的因素和潜在风险，从而实现对产品质量进行控制，降低加工成本，是一种以预防为主的质量控制方式[6]。 虽然血液质量存在不同于其他产品的变异性，但应尽可能保持关键质量项目的稳定，及时发现采供血过程中的异常并持续改进。 目前行业内国标要求的质控规则过于简单，不便于查找基于自身情况的质量改进方向和不稳定状态的识别。 欧盟已建议将SPC方法纳入血液成分质量控制要求，英国也已建立相关法规标准[7]。 在践行“质量上收、服务下沉”的血站服务体系建设目标中，重庆市血液中心承担了部分基层血站的血液成分质量集中化检测与控制工作，既提高了血液成分质控检测结果的准确性，也为采用更好的质量控制手段提供了基础条件[8]，因此本文尝试将SPC 方法应用于血液质量控制的结果分析以持续提升血液质量和保障临床输血安全。

在统计过程控制中，控制图的类型有基于连续性变量的计量控制图，也有基于离散型变量的计数控制图。 对于符合正态分布的数据，可以采用均值极差(X-R)、累计和(CUSUM)等控制图进行分析。已有文献报道悬浮红细胞的容量[9]、单采血小板的血小板计数[7]等血液成分质量控制项目采用了该类方法绘制控制图进行统计过程控制分析。 由于每月至少4 袋的抽样量限制了样本总数；血液来自不同的献血者个体，存在不同亚组的特征(如来源不同性别献血者的血红蛋白含量差异)；血液质量控制项目受采供血多过程多因素叠加；血液成分质控项目需要通过多个检测步骤进行计算等原因，存在部分定量检测的质量控制项目的数据难以满足正态分布。 而对于非正态分布的数据，理论上可以考虑采用两种方式进行分析:一是将数据通过转换使之符合正态分布；再者就是使用计数数据进行分析[10]。 同时，部分血液质量控制项目对于来源200 mL、300 mL、400 mL 全血制备的血液成分存在规格不一致，并不能简单折算为统一规格进行分析。 因此本文采用的基于二项分布的计数p 控制图，可以将不同规格合并在一起，仅关注异常值和可能存在系统偏差的过程趋势。 比如，去白细胞悬浮红细胞的容量和血红蛋白两个项目，可以将不同规格血液放在1 个组内分析；白细胞残留量是容易产生极端值并呈现明显偏态分布的数据[11]；血红蛋白及血细胞比容项目受人群特征影响、制备过程差异以及样本量小等原因，数据也常常难以呈现正态分布，而具备这些特征的数据都可以使用计数控制图进行趋势分析和过程稳定性的判断。

从表2 可以看出，6 家单位的去白细胞悬浮红细胞的全部质量控制项目总符合率均满足国标要求，未有任何趋势性的提示。 其结果不能有效判断生产过程是否处于统计控制状态、不能提供是否具有生产稳定能力的信息。 因此对于这样的分析，很难提前预判异常情况和进行采供血过程的各要素评估，难以及时采取纠正预防措施和持续的质量改进。

对6 家单位在2020—2022 年间去白细胞悬浮红细胞的质控项目结果中未达到100%符合率的项目，分别进行了计数资料的P 控制图绘制。 外观、储存期末溶血率及无菌实验的符合率为100%，故未纳入需含有不符合项的计数控制图绘制和过程能力分析。

直观从图1 ～4 来看，计数p 控制图可以从视觉上监控不符合率，以及确定不符合率是否稳定并受控制。 相较于计量型控制图，虽然灵敏度不高，但可以对一些不易定量的项目进行控制，因此其应用比较广泛，同时也为在多个领域、多个部门同时使用质控图提供了可能[12]。 图1～4 中的红点表示该时间点所对应的过程未通过计数控制图的稳定性检验并且失控，需回顾性地查明失控原因。 图1中E 和F 单位的容量p 控制图分别显示了3 和1个失控点，提示这两个单位可能需要关注采集及制备过程中的容量控制。 由于容量标识量的设定是由各血站自行制定[13]，E 单位设定的容量范围较其他单位更严格，因此该单位呈现的失控点较多，提示各单位容量标准制定仍有待进一步研究[14]。图2 中D 单位的血红蛋白含量在第13 个点时(2022 年1 月)有1 袋不符合，虽符合率75%属于国标要求的受控状态，但p 控制图显示该点失控，经回顾性分析发现:该不符合是由于献血者血红蛋白偏低但献血前未能检出所造成的。 图3 中A、D和E 单位的血细胞比容p 控制图分别显示了1 或2 个失控点，提示这3 家单位应关注采集和制备过程中的相关因素，如献血者筛查中血红蛋白检测的准确性，采集量的控制，以及制备过程中的离心力和分浆过程等，查找是否存在系统偏差和趋势性问题。 图4 中A、B 和F 单位白细胞残留量的p 控制图分别显示了1 或2 个失控点，提示这3 家单位应关注血液制备过程中的滤白环节，分析查看滤白要求和实施中的一致性，以便及时控制去白效果。 未见失控点的p 控制图表明该质量控制项目虽在不符合率上存在波动，但在自身能力基础上并没有出现失控的时间点(如图3 的B、C、F)，保持持续的关注即可。 p 控制图相较于仅以符合率75%为判定规则更加灵敏，可以直观地反映数据的波动程度以及处于统计失控状态的时间点，可以对这些超出稳定范围的点进行回顾性分析并采取改进措施，有助于提升血液成分的一致性与安全性。

表3 体现了容量、血红蛋白、血细胞比容、白细胞残留量的质量抽检情况，6 家血站的总体不符合率虽均未超过国标要求，但在置信水平为95%的情况下，B、C、E、F，4 家血站的白细胞残留量存在不符合规定的情况，提示应结合p 控制图进行过程改进以提高总体符合率。 使用过程能力指数Z 值可以评估计数资料过程的sigma 能力，对于处在稳定状态的生产过程而言，产品能满足质量要求的能力被称为该过程的过程能力(process capability，PC)，过程能力实质上表明了产品质量符合的要求程度[15]。 如果参考工业领域Z 值的最低要求2 进行判断，提示E 单位的容量控制有能力提升的空间；B、C、F 的血细胞比容的过程能力未达该要求；6家血站的白细胞残留量的质量控制能力也有待改进。 Z 值如果过低，表示影响过程波动的因素较多，需要质量管理人员结合p 控制图，在相应的采集、制备等过程上做出改进。 如Z 值偏低或不符合率在95%置信水平下超过25%时，p 控制图没有出现失控点或较少失控点，提示可能存在影响质量的某一趋势性问题持续存在，如血液制备过程与白细胞滤器要求不相符[16]。 本文参考Minitab21 使用说明工业领域通常将Z 值为2 视为能力最低需求，但由于血液成分的特殊性，将其作为血液质量的Z值范围是否适宜也有待进一步探索。

产品的变异性具有一定的统计规律，ISO9000中定义6 大类质量因素为:“人(Man)、机(Machine)、料(Material)、法(Method)、测(Measurement)、环(Environment)，即5M1E。 本文通过统计过程控制的方法更多地发现了血液采集、制备和储存等过程的失控点，并对各个单位的过程能力进行了评估，提示运用基于二项分布的统计过程控制方法，对血液质量控制项目的检测结果可以进行更好的分析与利用。 针对采供血过程关键环节中的各种相关因素，并结合献血者人口学特征，应用p 控制图、置信区间和Z 值提供的信息，提升异常趋势的预判能力，有效地识别失控点和寻找失控原因。但由于此方法基于回顾性分析，受检单位的失控点还需结合质控指标的定量数据、献血者特征和过程资料的信息，以得出更为精确的判断和分析。 运用二项分布计数资料的统计过程控制方法的应用条件较为简便，当同时达到技术稳态和统计稳态时，本文所述的分析用控制图还可以作为血液质量控制用控制图使用，实现实时监控血液采集、制备和储存过程。 及时对不达标原因进行系统分析并制定相应的纠正和预防措施，保证血液的安全和有效。