我国单采血小板献血者献血不良反应报告发生率Meta 分析

沈龙强 冯慧慧 牛迪 黄霞

(1.宁波市中心血站， 浙江 宁波 315010； 2.重庆市血液中心； 3.中国输血协会血液安全监测专业委员会)

单采血小板已经成为了目前输血治疗中1 种重要的血液成分，其来源主要是通过自动化血液成分分离机和配套的无菌管路耗材，将血小板从献血者的全血中分离至体外专用的储存袋中，并已经逐步取代了手工分离出血小板的方式，具有效率高、纯度高、输血反应小的特点[1-2]。 但是，在单采血小板的采集过程中，有部分献血者会出现献血不良反应的情况，这类现象的发生对单采血小板献血者的招募会产生一定的影响，同时也影响献血者的献血体验。 许多单采血小板献血不良反应相关的研究存在样本量小、研究结论不一致等特点，导致不同研究和地区的献血不良反应报告发生率差异较大，为了更好地了解我国单采血小板献血者不良反应报告发生率及其影响因素，提高单采血小板采集质量，有效控制不同献血不良反应的发生，我们采用系统评价和Meta 分析法，对我国单采血小板献血不良反应的研究进行评价，得出基于较大样本量的献血不良反应报告发生率参考值，并分别从不同区域和反应程度分析单采血小板献血不良反应报告发生率的特征，从献血者的献血次数、年龄、性别、采集治疗量以及单采仪器对单采血小板献血不良反应的报告发生率差异分析可能的影响因素，为有效预防和控制献血不良反应及提高单采服务质量提供科学依据，以进一步提升献血者安全，做好献血者保留。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准:1)自《中华人民共和国献血法》颁布(1998年10 月1 日)至2023 年3 月份的文献，含论文、会议记录等；2)观察研究为中国大陆，观察时间≥6 个月；3)样本人群为采供血机构捐献单采血小板的无偿献血者；4)研究中有明确的献血不良反应判断标准；5)研究中有报告单采血小板献血不良反应发生率或者血小板捐献总人数及其献血不良反应人数，或者能够用研究中的数据进行计算。 文献排除标准:1)同一机构相同年份数据重复发表；2)非横断面研究；3)综述类报道；4)单采血小板献血不良反应判断标准不明确。

1.2 检索策略

在CNKI、VIP、Wanfang Data、Pubmed、Embase 数据库中通过主题词和自由词结合的检索方法，收集单采血小板献血不良反应报告发生率的观察性研究，中文检索词包括单采血小板、机采、成分血、献血不良反应、献血反应、发生率。英文检索词包括Plateletpheresis OR Single donor platelets OR Apheresis、Blood donation adverse reaction、Rate OR Incidence OR Event∗OR Frequency、Chinese OR China。

1.3 文献的筛选、数据提取与质量评价

检索出的文献由独立的2 名文献评价人员按照文献的纳入排除标准进行文献的筛选，并独立进行资料的提取和文献质量的评价。 过程中有分歧的研究由组内第3 名评价人员参与讨论并协定。

利用Excel 2016 设计数据提取表，主要提取内容为作者、发表年份，研究起止年份，地区、单采仪、献血者总人次、不良反应例数、献血不良反应报告发生率，不同献血不良反应程度及例数，以及献血者献血史、不同年龄、性别、不同采集治疗量分别的总数和报告的献血不良反应例数。

纳入研究的方法学质量评价采用专门用于评价“率”资料的评分系统进行评价[3-4]。 评价系统共有5 条评价标准，包括:1)献血不良反应判定标准是否明确描述；2)献血不良反应发生率计算是否正确；3)是否纳入研究时间段全部类型的献血者；4)研究对象是否随机抽样；；5)符合标准的献血人群因各种原因未入选者＜20%。 每1 条符合记1 分，不符合记0 分，得分≥4 分为高质量研究。

1.4 统计学分析

本研究采用Stata 14 软件进行Meta 分析，对报告的单采血小板献血不良反应发生率类数据进行正态性检验，若符合正态分布，则计算报告发生率P ＝X/N，标准误se(P)＝sqrt[P(1-P)/N]；若不符合正态分布，则进行对数转换，P ＝ln[X/(N-X)]，se(P)＝sqrt[1/X＋1/(N-X)]；式中X 为报告的献血不良反应例数，N 为报告的献血者总人数。 本次研究中的数据通过qladder 命令进行检验，确定其数据的最适转换方式为对数转换。 最后通过分析合并得到“报告发生率”及其95%CI。 通过Homogeneity test(I2和Q检验)进行异质性检验(检验水准为α＝0.05)，并通过I2定量判断异质性的大小。 若P≥0.05 且I2≤50%，提示研究结果间同质，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之则提示研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析；组间采用卡方检验进行比较；通过Eggers’ test 检验发表偏倚，用逐一剔除法进行敏感性分析。 Meta 分析和卡方检验的检验水准均为α＝0.01。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索出相关研究总590 篇，通过文献筛查后最终纳入91 篇文献，共包含585 769 名单采血小板无偿献血者，9 102名献血不良反应者。 文献筛选过程如图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Screening process and results of literature

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

本研究纳入的文献时间跨度为1998—2023 年，共91篇，共计单采血小板献血者585 769 名。 其中，39 篇文献质量评分为4 分，52 篇文献质量评分为5 分，根据不同研究进行的所在地，将纳入的研究分为:东部(61 篇)，中部(20篇)、西部(10 篇)。 按卫生行业标准WS/T 551 2017《献血不良反应分类指南》，将献血不良反应程度初步分为非重度(包含轻度和中度)(47 篇)和重度(30 篇)；按献血史对纳入研究进行分类:首次(35 篇)，2 次及以上(34 篇)；按献血年龄分类的研究(12 篇)；按性别分类的研究(28 篇)；按单采仪分类的研究Amicus(5 篇)、CS-3000 系列(9 篇)、MCS系列(22 篇)、Trima 系列(13 篇)、NGL 系列(2 篇)、PCS(1篇)；按采集治疗量分类的研究(6 篇)，见表1。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 献血不良反应报告发生率

纳入的91 篇文献中，献血不良反应的报告发生率差异较大，最高发生率为22.22%，最低为0.11%，见表1；在异质性检验后经随机效应的Meta 分析结果见表2。

2.3.2 不同地区献血不良反应的报告发生率

经随机效应模型Meta 分析的结果见表3。 卡方检验结果显示，不同地区献血不良反应报告发生率的差异有统计学意义(χ2＝922.47，P＜0.000 1)；东部地区报告发生率(2.63%)高于中部地区(2.32%)(χ2＝906.46，P＜0.000 1)，低于西部地区(4.10%)(χ2＝111.64，P＜0.000 1)；中部地区(2.32%)低于西部地区(4.10%)(χ2＝81.34，P＜0.000 1)。

2.3.3 不同程度献血不良反应报告发生率

通过随机效应模型Meta 分析合并非重度和重度的单采血小板献血不良反应报告发生率结果见表4。

2.3.4 不同血小板单采仪器下的献血不良反应报告发生率

经随机效应模型Meta 分析的结果见表5。 通过卡方检验的方法分析单采仪之间的献血不良反应报告发生率具有统计学差异(χ2＝88.30，P＜0.000 1)，其中Trima 系列最高(4.86%)，且和MCS＋系列(3.42%)和CS3000 系列(3.59%)单采仪之间无统计学差(χ2＝0.66，P＞0.01)；Amicus 单采仪(2.73%)的报告发生率其次，其它组报告发生率(1.71%)最低。

2.3.5 献血者特征与单采血小板献血不良反应报告发生率的分析

对不同性别、不同年龄、不同献血史和不同采集治疗量的单采血小板献血不良反应报告发生率的Meta 分析结果见表6。 通过卡方检验发现，不同性别之间献血不良反应的报告发生率女性高于男性(χ2＝667.630 5，P＜0.000 1)；≤30岁的献血者单采血小板献血不良反应的报告发生率和＞30岁的献血者间无统计学差异(χ2＝5.87，P＝0.015＞0.01)；首次单采血小板献血不良反应的报告发生率高于再次(χ2＝151.00，P＜0.000 1)；单采血小板单份采集治疗量的献血者和双份采集治疗量的献血者之间献血不良反应报告发生率之间无统计学差异(χ2＝3.51，P＝0.061＞0.01)。

2.4 发表偏倚和敏感性分析

通过进行Eggers’ test 检验，显示存在显著的发发表偏倚(P＝0.003)，见图2。 通过逐一剔除法进行敏感性分析，所得结果为发生率2.65%[95% CI(2.04， 3.45)]，与原合并的报告发生率结果接近。

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图2 Eggers' test 检测发表偏倚(P＝0.003)Figure 2 Eggers′ test test for publication bias (P＝0.003)

3 讨论

本次研究共纳入91 篇文献，单采血小板无偿献血者586 597 名，通过单组率的Meta 分析方法对我国单采血小板无偿献血者的献血不良反应报告发生率进行了合并分析，结果显示，总体的单采血小板献血不良反应的报告发生率为2.65%，高于系统综述中全血捐献的不良反应报告发生率1.36%和美国献血者安全监测的献血不良反应报告发生率2.08%-2.43%[96]。 在1 项意大利人群的研究中也提示单采血小板献血不良反应的发生率也高于全血捐献时的献血不良反应[97]。 在单采血小板的捐献过程中，相较于全血捐献时的献血不良反应，枸橼酸盐反应是单采血小板献血不良反应的主要特征，因血管因素和静脉穿刺技术造成捐献后血肿发生的比例也相对显著，在单采血小板献血者献血不良反应构成比中，血管迷走神经反应相对较少。 有研究表明，迷走神经反应会随着献血者年龄的增加而降低[97-98]。献血不良反应与献血者的特征和采取的预防措施有关，其不良反应的严重程度存在差异，其差异可能源自于识别和判断标准的不同。 另外，不同研究之间报告发生率的差异还与报告标准、识别途径和判断依据，以及是否进行有效的献血不良反应的登记和管理也存在较大的关系。 总体来说，单采血小板的捐献多在固定场所和固定仪器，与多流动的全血采集场所相比较，血小板捐献人员比全血捐献人员更加稳定和可控，较高的单采献血不良反应发生率主要是因为报告的枸橼酸盐反应比较多，由于各研究中枸橼酸盐反应的识别判断和报告标准差异很大，因此枸橼酸盐反应报告标准的不统一是造成单采血小板献血不良反应发生率差异大的主要原因。

我们按照研究所在地域划分进行分析，将91 篇文献分为东部61 篇、中部20 篇、西部10 篇，中东部地区的单采血小板献血不良反应报告发生率低于西部地区，主要原因可能中东部地区开展单采血小板的项目的时间早于西部，同时中东部地区可能更加重视单采血小板无偿献血者的献血不良反应的发生和处理；另外，西部地区的研究数量较少，也可能是导致西部地区单采血小板献血不良反应报告发生率较高的原因。

我国在2017 年发行了《献血不良反应分类指南》，其中献血不良反应程度主要分为重度和非重度，而文献中多以轻度、中度、重度常见；在本次纳入的研究中，单采血小板献血不良反应有不同的分类标准，其中主要包括以下3 类:1)轻度:在单采血小板过程中出现面色苍白，心跳和呼吸加快、头晕和口唇麻木等轻微症状；2)中度:在轻度不良反应的基础上有出现血压下降，恶心呕吐，心悸、胸闷等症状；3)重度:在中度的基础上伴随心律不齐，意识不清，昏厥等症状[73，83，89]。 本次研究是将轻度和中度献血不良反应合并为非重度，对非重度和重度2 种分类进行的分析。 在纳入研究的文献中，还有大部分未对各类献血不良反应进行明确分类。 因此，由于对于献血不良反应的识别、登记和报告的标准上有差异，同时存在各单位收集献血不良反应的渠道是否充分、严重程度的判断标准是否一致等问题，不良反应的登记标准和反应程度的判断标准，均对献血不良反应报告发生率的差异产生了较大影响。

本研究从不同的单采仪之间进行单采血小板献血不良反应的比较，CS3000、MCS＋系列和Trima 单采仪之间的献血不良反应差异不显著。 有文献报道，不同的单采仪在采集过程中ACD 抗凝剂的使用量不同，ACD 抗凝剂使用量大，可能更易导致献血不良反应的发生[99]。 而在其它组的不良反应报告发生率最低，可能是统计学上纳入的研究和献血者人数较少导致，也可能是因为不同单位使用的单采设备不同，而各自的报告标准不一致，因此不同文献之间献血不良反应报告发生率的差异，可能并不能反映是设备原因所造成，随着单采技术和仪器的发展，不同单采仪对单采血小板献血不良反应的影响将越来越小。

在本文中，影响献血不良反应报告发生率的因素主要分为献血者个体因素以及其他，个体因素包括年龄和性别，而其他可能与献血史和采集量有关。 因此本文对出现献血不良反应的原因可能受到年龄、性别、献血史和采集量等因素影响进行了分析。 在单采血小板捐献的过程中，首次捐献血小板的献血者可能受到心理因素的影响，对单采血小板的过程缺乏了解，会造成恐惧和紧张的心里，这可能是首次单采捐献者献血不良反应报告发生率较高的原因[100]，而2 次以上的血小板献血者对机采过程更加了解和熟悉，相比首次献血者更加放松。 有趣的是，在此次研究中，我们对18～30 岁和31～55 岁的人群进行献血不良反应报告发生率的比较，发现年龄似乎对血小板献血不良反应报告发生率的影响差异不显著，Meta 分析合并率都在0.02%，显示年龄对单采血小板献血不良反应报告发生率影响较小。 而在性别比较中，女性捐献血小板的献血不良反应报告发生率远高于男性。 这可能与男女单采血小板献血者的比例有关，女性捐献血小板的基数相较于男性更少，导致女性献血不良反应较高[101-102]。 对于单采血小板捐献的治疗量是单份还是双份之间，献血不良反应的报告发生率没有差别。 在邸春艳等[103]发表的荟萃分析中，单采血小板献血不良反应发生与性别、献血次数、采集量、血液流速、抗凝剂比例以及是否口服钙有关，而与年龄、循坏血量和采血机型无关。 本研究相关结果提示，采集治疗量因素对单采血小板献血不良反应报告发生率的影响没有差异，而不同采血机型对单采血小板献血不良反应报告发生率的影响则存在差异。

本次研究纳入了卫生行业标准WS/T 551 2017《献血不良反应分类指南》发行前后的文献，而我国的献血不良反应判定标准发布较晚，不同的采供血机构中对同1 种献血不良反应的识别途径、判断标准和关注内容也可能存在差异，工作人员的操作技术以及工作人员与献血者之间的沟通也因人而异，各地区单采血小板的人群特征差异也较大。 因此，不同文献报道的影响献血者献血不良反应的因素不统一，也是造成异质性较大的重要原因。 另外，由于文献之间的差异性，无法对不同类型的单采献血不良反应进行报告发生率的分析，同时献血者体重对献血不良反应的影响，以及不同年份和季节对单采献血者献血不良反应的影响未进行系统分析。 因此，本文只对我国单采血小板献血不良反应报告发生率的现状进行了分析评价，是本研究的局限性，同时也提醒需要进一步对不同种类的单采血小板献血不良反应报告发生率进行分析，才可能为进一步的预防和控制提供参考。 在本研究中我们也认识到统一监测标准和明确监测范围的重要性，这可以为降低单采血小板献血不良反应的发生率以留住更多的单采献血者提供了方向[104]，同时也为下一步开展单采献血者的献血不良反应监测提出很好的工作思路。