开颅术后中枢神经系统感染患者细菌分布特点及抗菌药物敏感性分析

马颖欣 李 静 赵 梦 胡爱香 于鑫玮 韩 玮 程 实 张越巍

首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100071

开颅手术为颅脑肿瘤、外伤及其他颅脑疾病的一种重要治疗手段［1-2］。开颅后颅内压力出现改变、颅内组织暴露加之手术创伤，致使患者术后中枢神经系统、呼吸系统、泌尿系统等诸多系统发生感染。中枢神经系统感染可累及脑实质、脊髓、软膜及脑血管，对开颅术的疗效造成不良影响［3-4］。目前报道临床中的脑脊液培养阳性率不足10%［5］，等待病原菌培养的结果可能会延误治疗时机，因此需根据医疗场所病原菌特点，选择经验性覆盖抗菌药物，之后依据微生物学培养和药敏优化调整方案，为此搜集相关临床资料开展此项回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017-01—2021-12 在首都医科大学附属北京天坛医院接受开颅术治疗发生术后中枢神经系统感染的121 例患者资料。诊断与治疗标准：《中国神经外科重症患者感染诊治专家共识（2017）》［6］。纳入标准：（1）接受开颅术治疗的患者；（2）符合上述中枢神经系统感染诊断标准，且有脑脊液穿刺检验资料；（3）相关资料完整。排除标准：术前合并其他系统感染或并发感染性疾病。其中男69例，女52例；年龄1～77（41.3±17.1）岁；手术原因：颅脑肿瘤93例，颅脑创伤11例，脑血管瘤及其他17例。

1.2 方法

1.2.1 实验方法：脑脊液标本采用全自动仪器进行培养、鉴定和药敏试验，培养系统为Bectec 9240、Bac/alert 800；鉴定药敏系统包括Phoenix 100、VITEK-2 Compact 及VITEK MS 等；药敏试验采用微量肉汤稀释法；结果判断依据美国临床和实验室标准化协会2018年标准［7］。

1.2.2 数据搜集与处理：基于医院感染管理信息系统查询相关病例脑脊液细菌培养结果及药敏试验结果，去除同一患者分离的重复毒株，使用SPSS 20.0软件分析，对全部数据信息进行分类汇总，统计致病细菌分布情况及抗生素敏感性结果。

1.3 统计学方法使用SPSS 20.0 统计软件分析数据，计数资料以率（%）进行描述。

2 结果

2.1 细菌分布121例患者脑脊液细菌培养共分离出致病菌株129株，其中革兰阳性菌88株；革兰阴性菌41 株，革兰阳性菌中表皮葡萄球菌占比最高为27.30%，革兰阴性菌中肺炎克雷伯菌占比最高为34.15%。见表1。构成比堆积柱状图见图1～2。

图1 脑脊液革兰阳性菌分布构成比堆积柱状图Figure 1 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram positive bacteria in cerebrospinal fluid

图2 脑脊液革兰阴性菌分布构成比堆积柱状图Figure 2 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram negative bacteria in cerebrospinal fluid

表1 脑脊液细菌分布占比分析Table 1 Detailed distribution of bacteria in cerebrospinal fluid

2.2 抗菌药物敏感性分析在革兰阳性菌中万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、呋喃唑啉、奎奴普丁/达福普汀对凝固酶阴性葡萄球菌属、金黄色葡萄球菌属的敏感率最高为100%，苯唑西林对肠球菌及链球菌属敏感率最高为100%。见表2。敏感率柱状分析图见图3。在革兰阴性菌中，复方磺胺嘧啶对克雷伯菌属敏感率最高为77.78%，多黏菌素对不动杆菌属敏感率最高为100%，阿米卡星、头孢吡肟对肠杆菌属敏感率最高为100%，美罗培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶对其他菌属的敏感率最高为60.00%。见表3。敏感率柱状分析图见图4。

图3 革兰阳性菌抗菌药物敏感率柱状图Figure 3 Histogram of antibiotic sensitivity of Grampositive bacteria to antibiotics

图4 革兰阴性菌抗菌药物敏感率柱状图Figure 4 Histogram of antibiotic sensitivity of Gramnegative bacteria to antibiotics

表2 革兰阳性菌抗菌药物敏感性分析Table 2 Sensitivity details of Gram-positive bacteria to antibiotics

3 讨论

近年来，由于我国汽车保有量的不断提高，交通意外所致的颅脑损伤有所升高；另外颅脑肿瘤的发生率亦有所升高；同时高血压性脑出血的发病率也有逐渐攀升趋势；且开颅术的技术水平不断升高［8］。在上述多种因素的作用下开颅术的临床应用率有所升高。中枢神经系统感染是指致病菌入侵中枢神经系统所致的急、慢性炎症及非炎症性反应性疾病。开颅术因手术过程中直接暴露颅脑组织、血管，开颅后颅内压力发生变化，且术后手术创口亦具有感染风险，因此开颅术后易发生中枢神经系统感染。一旦发生中枢神经系统感染可直接开颅术疗效，甚至可诱发其他颅脑危重并发症，从而危害患者的预后功能及生命安全。开颅术后中枢神经系统等感染的预防与治疗一直以来都是开颅术不可忽视的重要组成部分，然而致病细菌的菌种十分复杂，对于抗生素的敏感度也具有较高差异。通过脑脊液细菌培养结果有针对性地给予抗生素治疗是开颅术后中枢神经系统感染的主要治疗方案。尽早或预防性应用抗生素能够有效预防或控制中枢神经系统感染，但细菌培养需要一定时间，如患者病情危急盲目应用抗生素不仅无法取得理想疗效还可能引起抗药性，给后续抗感染治疗造成困难。因此，有必要通过对临床数据的分析掌握开颅术后中枢神经系统感染的细菌分布情况与抗生敏感性，为临床抗感染治疗提供必要参考。

本研究共分离菌株数129株，其中革兰阳性菌株88 株，占68.2%；革兰阴性菌株41 株，占31.8%，这一结果与我院1997—2010 年的同类研究数据差别不大［9］，与最近的CHINET 及MOHNARIN 监测结果相近［10］。本研究显示，脑脊液分离菌属按分离比例由高到低排列，前5 位依次是凝固酶阴性葡萄球菌（58株，44.9%），克雷伯菌属（18株，13.9%），肠球菌属（16株，12.4%），不动杆菌属（12株，9.3%），金黄色葡萄球菌属（11 株，8.5%）。与近10 a 的CARSS 同类数据相比，克雷伯菌属、肠球菌属、鲍曼不动杆菌属分离率高于全国细菌耐药监测的平均分离率水平，凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌占比低于全国平均数据。

本研究显示，神经外科术后颅内感染最常见的革兰阳性菌群为葡萄球菌属，其中凝固酶阴性葡萄球菌分离率最高，与国外文献报道一致［11-13］，万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、磺胺类、利福平、呋喃唑啉、奎奴普丁/达福普汀对多种革兰阳性菌均具有较高的敏感性。美国感染病学会（Infectious Disease Society of America，IDSA）2017 年发布的《脑膜炎治疗指南》中推荐万古霉素为阳性菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphy locouus aureus，MRSA）的首选药物［14］。其常规用药方案为1 g，q12h，研究表明此途径颅内药物浓度一般维持在6.4～11.1 mg/L，低于指南推荐的10～20 mg/L 的抑菌浓度［15］，因此部分研究者认为，对于颅内感染可应用更大剂量的万古霉素，重症感染患者也可采用鞘内注射的途径，安全有效剂量为5～20 mg/d，治疗可维持7～21 d［16］。对于耐万古霉素的阳性菌一般首选利奈唑胺作为替代治疗方案［17］，本研究数据也支持这一点。更有国内外进一步研究表明利奈唑胺治疗革兰阳性菌引起的颅内感染效果优于万古霉素［18-19］。因在儿童中治疗效果差异大，安全性不能保障，不作为儿童经验性推荐用药。儿童化脓性脑膜炎中主要的革兰阳性致病菌为肺炎链球菌［20］，推荐使用阿莫西林类药物，病情较重可以考虑万古霉素。

本研究显示，克雷伯菌属、不动杆菌属占神经外科术后颅内革兰阴性感染的较大比例，与同类研究结果相符［21］。以肺炎克雷伯菌为主的克雷伯菌属是一类条件致病菌，占比最高，其次是鲍曼不动杆菌。早在2004 年，美国感染性疾病学会推荐美罗培南为治疗中枢神经系统革兰阴性菌感染的最主要药物［22-23］，并有研究证实大剂量给药更有助于病原菌的清除效果［24］。然而现如今菌属对碳青霉烯类的耐药性持续上升［25］。耐药分析显示，神经外科术后脑脊液中出现的克雷伯菌属对绝大多数常用药物均有较高的耐药性。2018 年我国细菌耐药监测网也提示肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药性对比2005 年上升超过8 倍［26-27］。对于耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiellapneumoniae，CRKP）以及鲍曼不动杆菌属，目前指南推荐：静脉药物选择高剂量美罗培南、多黏菌素B 或E，局部用药可选择氨基糖苷类，如阿米卡星、庆大霉素或多黏菌素B 或E［25］。在进一步研究中，国内中心多采用替加环素为基础的联合用药方案［28-29］，而国外研究倾向于多黏菌素B或E为基础的多药联合策略［30-31］。虽然氨基糖苷类血-脑屏障透过率低，但上述药物联合鞘内/脑室用药得到证据支持［25］。指南推荐多黏菌素B治疗革兰阴性菌脑膜炎的鞘内注射剂量为10 mg/d 或5 mg/d，治疗周期为21 d［29］。当然，多黏菌素的肾毒性和神经毒性需要在应用中警惕。

开颅术后中枢神经系统感染患者中以凝固酶阴性葡萄球菌、克雷伯菌属、肠球菌属、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌属较为常见。通过分析本研究数据结合国内外其他研究进展，在临床常用抗菌药物中以美罗培南、万古霉素为首选经验性用药，对于耐药菌群，需要联合利奈唑胺、替加环素、多黏菌素、阿米卡星、庆大霉素等，必要时建议静脉用药联合鞘内、脑室内用药为基本策略，同时建议合理控制某种抗生素的使用时长，根据后续具体细菌培养与药敏特征优化用药方案。