纤维化指标与急性缺血性脑卒中患者血管内治疗后症状性颅内出血风险的相关性

陆悌明 任 玲 张少轲

东南大学附属中大医院江北院区，江苏 南京 210000

缺血性脑卒中是最为常见的脑卒中类型，约占急性脑卒中的80%［1］，其治疗的关键为保护缺血区域的神经元。血管内治疗（endovascular treatment，EVT）包括动脉内溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及颅内血管成形术等，可促进缺血区域快速再通，以恢复受影响区域的营养和氧气供应。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者早期实现血管再通与良好结果相关［2］。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为慢性肝病的主要原因之一，影响世界上1/4的成年人，NAFLD背景下的晚期纤维化与心血管疾病及肝脏相关疾病的病死率增高有相关性［3］，值得关注的是，NAFLD与AIS 具有较多的共同危险因素，提示肝功能障碍与AIS 可能存在相关的病理生理学机制［4］。肝纤维化是肝硬化的组织学前兆，在炎症过程的前后伴随肝脏细胞外基质的聚集，纤维化指数（fibrosis index based on the four factors，FIB-4）对晚期肝纤维化的诊断准确性最高，可用来表征肝纤维化［5］。相关研究指出，AIS患者具有较高水平的肝功能障碍，尤其是肝纤维化［6］。本研究纳入358 例AIS 患者，用FIB-4 表征肝纤维化，探讨其与AIS 患者术后症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）风险的相关性，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象经医院医学伦理委员会审批后，回顾性纳入2018-03—2023-04 于东南大学附属中大医院接受EVT 治疗的358 例AIS 患者为研究对象。入选标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》标准［7］；（2）接受血管内治疗；（3）年龄≥60岁。排除标准：（1）未能完成90 d随访者；（2）临床资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集：患者入院24 h内收集年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、血压、既往史等人口统计资料，闭塞部位、卒中程度、EVT 相关信息及术后sICH情况等临床资料，其中卒中程度采用美国国立卫生研究院卒中量表［8］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估，NIHSS≤8分为轻度，NIHSS 9～15分为中度，NIHSS≥16分为重度。

1.2.2 纤维化指标：患者入院时采用纤维化指数（FIB-4）评估患者晚期肝纤维化的风险，计算公式为=［年龄（岁）×天门冬氨酸氨基转移酶（U/L）］/［血小板计数（×109个/L）×丙氨酸氨基转移酶（U/L）］［9］。本研究以公认的临界值FIB-4≥2.67 预测晚期肝纤维化，并以FIB-4＜1.30排除高概率的肝纤维化［10］。

1.2.3 手术方法：EVT主要包括动脉内溶栓、血栓抽吸、支架置入、支架取栓以及颅内血管成形术等，介入治疗医师根据患者血管造影情况选择合适的治疗方式。术中患者的血压控制在180/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以内。改良脑梗死溶栓（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）分级≥2b为成功再灌注［11］。

1.2.4 临床结局：包括术后sICH和90 d 神经功能预后。前者为主要终点事件，即AIS 患者经EVT 治疗后36 h 内发生颅内出血，电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）显示为血肿，同时伴神经功能恶化（表现为NIHSS 评分增加≥4 分）［12］；后者为次要终点事件，于EVT 治疗90 d 后采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）［13］评估，根据评分分为预后良好（mRS 0～2 分）、预后不良（mRS 3～6 分），其中mRS 6分代表患者死亡。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件对相关数据进行处理，采用Shapiro-Wilk 检验计量资料的正态性，符合正态分布的采用±s 表示，组间比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的用中位数（四分位数）表示，组间比较采用U 检验，多组间比较采用K-W 检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；多因素分析采用多因素Logistic 回归，检验水准为α=0.05单侧。

2 结果

2.1 不同FIB-4评分患者的基线资料及临床结局对比共纳入AIS患者358例，其中男201例（56.15%），女157 例（43.85%），年龄（66.58±6.23）岁，FIB-4 为1.51（1.02，2.25）；根据FIB-4 临界值1.30 与2.67 将患者分 为FIB-4＜1.30（n=138）组、FIB-4 1.30～2.67（n=149）组以及FIB-4＞2.67（n=71）组，3 组性别、年龄、BMI、收缩压、糖尿病、高血压、高脂血症、大血管闭塞、术后sICH、90 d神经功能预后及基线NIHSS评分对比，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。

表1 不同FIB-4评分患者的基线资料及临床结局对比Table 1 Comparison of baseline data and clinical outcomes of patients with different FIB-4 scores

2.2 术后sICH及90 d神经功能预后的单因素分析358 例AIS 患 者行EVT 后 未发生sICH 者327 例（91.34%），发生sICH 者31 例（8.66%），单因素分析显示，术后未发生与发生sICH 患者的高脂血症、FIB-4 评分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。358 例AIS 患者行EVT后90 d 神经功能预后良好者176 例（49.16%），预后不良者182 例（50.84%），单因素分析显示，90 d 神经功能预后良好与不良患者的年龄、糖尿病、基线NIHSS 评分、FIB-4 评分、FIB-4＜1.30 及FIB-4＞2.67 对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 术后sICH及90d神经功能预后的单因素分析Table 2 Univariate analysis of postoperative sICH and 90-day neurological function prognosis

2.3 术后sICH及90 d神经功能预后的多因素Logistic回归分析将表2中有统计学意义的指标进行赋值作为自变量（表3），分别以术后是否发生sICH与90 d神经功能预后是否良好作为因变量，进行多因素Logistic回归分析。术后sICH的多因素Logistic回归分析显示，高脂血症的OR=4.552，P=0.046，95%CI：1.030～20.108，FIB-4＞2.67 的OR=0.078，P=0.001，95% CI：0.017～0.364，即高脂血症与FIB-4＞2.67 为AIS患者EVT术后sICH的影响因素。见表4。90 d神经功能预后的多因素Logistic回归分析显示，年龄的OR=1.220，P＜0.001，95% CI：1.155～1.288，糖尿病的OR=0.763，P=0.037，95% CI：0.418～1.391，基线NIHSS评 分 的OR=1.121，P＜0.001，95% CI：1.061～1.185，FIB-4＞2.67 的OR=0.603，P=0.107，95% CI：0.325～1.117，即年龄、糖尿病、基线NIHSS 评分为AIS 患者EVT术后90 d神经功能预后的影响因素。见表5。

表3 各参数的赋值Table 3 Assignment of each parameter

表4 术后sICH的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative sICH

表5 90 d神经功能预后的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of neurological function prognosis at 90-day

3 讨论

世界卫生组织的数据显示，全球每年约有1 500万人患脑卒中［14］，且病死者高达1/3，成为第二大常见死亡死因，同时也是致残的主要原因。研究指出肝病是脑卒中患者长期住院和死亡的预测因子［15］，此外，其与出血并发症风险增加有独立相关性［16］。NAFLD 是一种与遗传、胰岛素功能障碍相关的代谢性肝损伤，根据疾病严重程度可分为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和良性非进展性疾病的非酒精性单纯性脂肪肝，其中NASH可逐渐发展至肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌［17］。因此，肝纤维化作为一种慢性疾病，也是肝硬化的组织学前兆，即患者在发生炎症的前后会出现肝脏中细胞外基质的积聚。FIB-4 指数是一种公认的检测肝纤维化的非侵入性测试，可通过测量患者年龄、血小板计数（blood platelet，PLT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）以及丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平进行计算获取［18］。近年来，AIS 患病率仍呈上升趋势，针对此类患者临床多采取EVT治疗，但有研究显示［19］，EVT术后容易引起sICH这一严重并发症，对患者身心健康产生严重影响。陈梅梅等［20］研究指出，高血糖和高甘油三酯血症是NAFLD 合并急性脑梗死患者共同的危险因素。作者推测NAFLD可能与AIS存在相关的病理学联系。因此，本研究通过评估AIS 患者FIB-4与临床结果之间的关系，以期为临床提供理论依据和支持。

FIB-4 指数综合了PLT、AST、ALT 等血液水平，不仅反映肝脏的系统性作用，而且描述患者的肝功能情况，正如Parikh 等［21］在一项非酒精性脂肪性肝病伴晚期纤维化与卒中关系的横断面研究中强调，肝功能障碍可在多种机制作用下引起患者的脑损伤，如凝血病或小血管疾病等。本研究显示，高脂血症与FIB-4＞2.67 是AIS 患者EVT 术后sICH 的影响因素。sICH 风险增加的一个假设原因是内皮功能障碍，相关研究指出，纤维化降低内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）产生的一氧化氮，从而引起内皮功能障碍和sICH 增加［22］。eNOS 衍生的一氧化氮能在AIS 中发挥神经保护作用，如保护血脑屏障和调节脑微血管张力［23］。纤维变性患者中eNOS 衍生的一氧化氮水平降低可能会减少大脑中的一氧化氮，从而降低AIS 的神经保护作用。相关研究指出，晚期肝病与凝血病有关，并增加出血性脑卒中的风险［24］。sICH 是静脉注射组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）后的危险并发症之一，其发生率2%～7%，病死率可达50%［25］。另有研究指出，肝病会显著增加患者血浆t-PA水平［26］。

本研究显示，年龄、糖尿病、基线NIHSS 评分是AIS 患者EVT 术后90 d 神经功能预后的影响因素，其中FIB-4＞2.67在单因素变量分析中显示与90 d神经功能预后存在显著相关性，但在多因素变量分析中这种相关性并不显著，说明肝纤维化并不是90 d神经功能预后的独立预测因素，与Toh 等［27］的研究结果具有一致性。弗莱明汉姆心脏研究所（Framingham Heart Study，FHS）指出，作为肝纤维化的最主要原因之一的NAFLD 与动脉粥样硬化亚临床标记物（如冠状动脉的钙沉积）具有显著相关性，导致心血管事件增加［28］。另有研究指出，脑卒中与肝纤维化之间存在许多常见的共病［29］，如可作为脑卒中患者独立危险因素的代谢综合征，与本研究结果存在一致性。基线NIHSS评分可用作评估患者卒中的严重程度，分值越高说明卒中程度越严重。Mehrpour 等［30］在rt-PA 治疗前卒中患者静脉溶栓预后的预测因素研究中已将高NIHSS 评分、房颤史等描述为患者90 d 神经功能预后不良的预测因子，证实了本研究发现。

FIB-4 指数与AIS 患者EVT 术后sICH 风险相关，可作为症状性颅内出血的独立预测因子，具有较高成本效益和预测准确性的参数，但不可作为90 d 神经功能预后的独立预测因子，相关数据有待前瞻性多中心研究进一步验证。本次研究尚存在一定局限性，首先，本研究为观察性质的回顾性研究，所收集的患者相关资料不能达到得出明确结论的效果，有待前瞻性研究进一步探讨肝损伤与脑卒中之间的关系；其次，患者入院进行FIB-4 评分时，检测的PLT、AST、ALT 等血液水平是否受肝损伤之外的因素影响，有待进一步证实。