不同频次高压氧治疗对脑卒中早期患者神经功能和肠黏膜屏障功能及血清CIT IFABP ITF的影响

王 震 冯 慧 付娟娟 周修五 潘化平

南京医科大学附属江宁医院，江苏 南京 210001

脑卒中是临床常见病和多发病，具有突发性、进展迅速的特点［1］。数据显示，2019 年全球因脑卒中死亡的人数占总死亡人数的11.6%［2-3］，被认为是全球第二大死亡原因，仅次于冠心病，同时被认为是世界范围内造成残疾的第二大原因。中国每10万人约201人发生脑卒中，发病人数随人口老龄化进程的加剧呈快速增长趋势［4］。目前中国脑卒中的发病率居世界首位，严重威胁居民健康和生命，带来沉重的经济负担［5］。多数患者在救治后遗留不同程度的神经功能障碍及肠道黏膜屏障受损，严重影响患者日常生活活动能力［6-7］。

高压氧治疗是近几年发展较快的一种无创的辅助治疗方式，在脑卒中治疗中得到广泛应用，具有患者接受度高、治疗过程无痛苦、可操作性程度高的优势，在减轻脑卒中后遗症及治疗效果方面起积极作用［8-9］。目前关于高压氧应用于脑卒中治疗的研究多集中在治疗疗程、治疗时机等，对于治疗方案在脑卒中治疗过程中的最佳频次，尚无统一标准［10-12］。本研究以脑卒中患者为研究对象，分析不同频次高压氧治疗对脑卒中早期患者神经功能、肠黏膜屏障功能及瓜氨酸（citrulline，CIT）、肠型脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid-binding protein，IFABP）、肠 三 叶 因 子（intestinal trefoil factor，ITF）的影响，为进一步改善脑卒中患者预后及治疗方案的制定提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020-01—2023-01 南京医科大学附属江宁医院收治的89例脑卒中患者为研究对象。将受试者随机分为3组，分别为对照组（29例）、低频次组（30 例）、高频次组（30 例）。对照组男15例，女14例；年龄55～80（65.48±15.36）岁。低频次组男16例，女14例；年龄54～78（65.56±15.15）岁。高频次组男17 例，女13 例；年龄54～79（65.41±15.14）岁。3 组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）符合脑卒中的诊断标准［13］，经影像学检查证实；（2）年龄45～80周岁，性别不限；（3）发病时间≤7 d，首次发病，伴不同程度神经功能缺损；（4）患者和（或）家属签署知情同意书。排除标准：（1）存在高压氧禁忌证者；（2）卒中发病前存在较为严重的认知障碍者；（3）伴各组织器官功能衰竭者。本研究获得医院伦理委员会批准同意。

1.2 方法对照组患者采取抗血小板聚集、减轻脑水肿降颅压、改善循环、稳定斑块、营养神经、清除氧自由基、控制血压与血糖等治疗，所用药物包括阿司匹林、阿托伐他汀钙片、依达拉奉注射液、醒脑静注射液等。低频次组和高频次组在对照组的基础上均采用高压氧治疗，一般在患者发病≥14 d 后采取高压氧治疗，具体操作如下：患者进入空气加压舱后，采用匀速方式进行空气加压，直至上升到2 ATA，持续加压20 min，吸氧30 min，休息5 min，之后再稳压吸氧30 min，治疗最后以匀速方式降压20 min，每次高压氧治疗总时长105 min，治疗期间控制加压舱中氧气浓度＜23%，舱内温度控制在20～26 ℃。低频次组高压氧治疗，1 次/d，连续10 d。高频次组高压氧治疗，2 次/d，每次治疗时间间隔5～6 h，连续治疗10 d。

1.3 观察指标（1）治疗前及治疗结束后4 周采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［14-15］和改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）量表［16-17］评估3 组患者神经功能和日常生活活动能力，其中NIHSS 评分0～42 分，患者得分越高表明神经功能损伤越严重；MBI 量表主要由10 项内容组成，总分100分，得分越高表明患者自理生活能力越强。（2）治疗前及治疗结束后4 周检测3 组患者肠黏膜屏障功能指标［内毒素（endotoxin，ET）、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸］和血清CIT、IFABP、ITF 水平，血清ET、DAO、D-乳酸水平分别采用酶联免疫吸附法、分光光度法、改良酶学分光光度法检测，血清CIT、IFABP、ITF 水平均采用酶联免疫吸附法检测。（3）观察治疗期间3组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法数据处理与分析采用SPSS 27.0软件。计数资料采用χ2检验，计量资料2组间及组内比较采用t 检验，3 组间比较采用方差分析。以α=0.05为检验标准。

2 结果

2.1 3组患者NIHSS、MBI评分比较治疗结束后4周，3 组患者NIHSS 评分均低于治疗前（P＜0.05），MBI 评分均高于治疗前（P＜0.05）。与对照组相比，低频次组和高频次组患者NIHSS评分更低（P＜0.05），MBI 评分更高（P＜0.05）。与低频次组相比，高频次组患者NIHSS 评分更低（P＜0.05），MBI 评分更高（P＜0.05）。见表1。

表1 3组患者NIHSS、MBI评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS and MBI scores among three groups （scores，±s）

表1 3组患者NIHSS、MBI评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS and MBI scores among three groups （scores，±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与低频次组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

组别对照组低频次组高频次组F值P值n MBI评分29 30 30 NIHSS评分治疗前12.41±3.45 12.31±3.24 12.24±3.51 0.019 0.982治疗结束4周8.25±2.41c 6.23±2.05ac 4.52±1.87abc 22.893＜0.001治疗前55.12±5.74 54.86±5.43 54.67±5.27 0.050 0.951治疗结束4周78.69±6.42c 84.02±7.51ac 90.89±5.42abc 26.095＜0.001

2.2 3 组患者ET、DAO、D-乳酸水平比较治疗结束后4周，3组患者ET、DAO、D-乳酸水平均低于治疗前（P＜0.05）。与对照组相比，低频次组和高频次组患者ET、DAO、D-乳酸水平更低（P＜0.05）。与低频次组相比，高频次组患者ET、DAO、D-乳酸水平更低（P＜0.05）。见表2。

表2 3组患者肠黏膜屏障功能指标比较 （±s）Table 2 Comparison of ET, DAO and D-lactic acid levels in three groups （±s）

表2 3组患者肠黏膜屏障功能指标比较 （±s）Table 2 Comparison of ET, DAO and D-lactic acid levels in three groups （±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与低频次组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

组别对照组低频次组高频次组F值P值n 治疗后4周0.21±0.03c 0.16±0.04ac 0.10±0.02abc 92.576＜0.001 29 30 30 ET/（IU/mL）治疗前0.58±0.11 0.62±0.12 0.61±0.14 0.826 0.441治疗后4周0.46±0.08c 0.31±0.06ac 0.21±0.05abc 224.220＜0.001 DAO/（IU/mL）治疗前4.75±0.65 5.02±0.72 4.86±0.75 1.085 0.342治疗后4周3.85±0.42c 2.64±0.31ac 1.71±0.18abc 336.554＜0.001 D-乳酸/（mmol/L）治疗前0.28±0.05 0.31±0.04 0.29±0.06 2.691 0.073

2.3 3 组患者血清CIT、IFABP、ITF水平比较治疗结束后4 周，3 组患者IFABP、ITF 水平均低于治疗前（P＜0.05），CIT水平均高于治疗前（P＜0.05）。与对照组相比，低频次组和高频次组患者IFABP、ITF 水平更低（P＜0.05），CIT水平更高（P＜0.05）。与低频次组相比，高频次组患者IFABP、ITF 水平更低（P＜0.05），CIT水平更高（P＜0.05）。见表3。

表3 3组患者血清CIT、IFABP、ITF水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum CIT, IFABP and ITF levels among three groups （±s）

表3 3组患者血清CIT、IFABP、ITF水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum CIT, IFABP and ITF levels among three groups （±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与低频次组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

组别对照组低频次组高频次组F值P值n 治疗后4周11.26±2.21c 9.02±2.14ac 7.36±1.75abc 27.068＜0.001 29 30 30 CIT/（μmol/L）治疗前12.45±3.24 12.51±3.18 12.54±3.21 0.006 0.994治疗后4周18.52±2.89c 24.45±3.02ac 31.42±3.31abc 129.711＜0.001 IFABP/（μg/L）治疗前1.95±0.42 2.03±0.38 1.98±0.45 0.277 0.759治疗后4周1.23±0.21c 0.89±0.13ac 0.52±0.08abc 167.501＜0.001 ITF/（μg/L）治疗前15.14±3.14 15.23±2.89 15.18±3.08 0.007 0.994

2.4 3组患者不良反应比较治疗过程中对照组未发生不良反应，低频次组1 例患者出现气压伤，高频次组2 例出现气压伤。3 组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.012，P=0.366）。

3 讨论

脑卒中是常见的脑血管疾病，主要是由多种病理因素导致脑部血管受损，以缺血性脑卒中和出血性脑卒中为主要表现形式，引起局灶性或整体性脑组织损害，严重者可在发生的24 h 内死亡［18-19］。尽早治疗且治疗后尽早进行康复治疗对患者预后非常重要。溶栓治疗是目前国内外对脑卒中治疗公认的有效手段，也是临床最强烈推荐的治疗方法，可明显改善患者脑血流灌注，减轻神经功能损伤程度［20-21］。溶栓治疗存在明显的时间窗限制或患者存在溶栓禁忌证，限制了其在临床中的应用，导致患者只能通过传统的药物治疗进行救治，恢复受损神经功能，减轻残疾程度［22-23］。传统药物治疗（抗血小板治疗）存在药物不良反应、个体化用药基因多态性或药物抵抗等原因导致的治疗效果有限［24］，因此临床常考虑联合其他治疗，以期获得更优的临床疗效。

高压氧治疗是一种较为安全的治疗方式，在全身或局部缺氧缺血疾病中的应用取得较好的临床效果，可快速改善病灶区氧供不足的情况，提升血氧含量，改善脑部血流动力学，促进氧自由基的代谢，减轻神经功能损伤［25-26］。动物研究表明高压氧治疗可促进急性脑梗死大鼠血管的内皮生长因子表达，从而促进侧支循环的建立及新生血管的形成，改善血流动力学［27］。另有研究表明高压氧治疗可促进脑细胞中神经生长因子的表达，促进颅脑损伤大鼠神经功能的恢复［28］。本研究显示，治疗后4 周3 组患者NIHSS、MBI 评分均优于治疗前，且高频次组患者上述指标最优，提示与传统药物治疗相比，高压氧治疗脑卒中可明显改善患者神经功能，提高患者生活活动能力，且高频次高压氧治疗对患者神经功能和日常生活活动能力的改善效果更优，分析原因为高频次高压氧可促使病灶的高氧状态时间持续更长，更有利于神经功能的恢复［29-30］。

ET 主要成分是细菌细胞壁中的脂多糖，肠道是最大的脂多糖库，当肠道黏膜的屏障功能受损后，ET可透过肠道黏膜屏障进入血液循环，其水平的变化可反映肠道黏膜屏障功能状态［31］。DAO 是表达在肠道黏膜上皮细胞质中的活性酶，当肠道黏膜受损时，其被大量释放入血，DAO 水平越高患者肠道黏膜屏障受损越严重［32］。D-乳酸是胃肠道菌群的代谢产物，可有效反映肠道黏膜屏障功能。正常生理状态下机体内的其他组织器官不能产生D-乳酸，亦不能代谢，肠道黏膜受损后D-乳酸可通过受损的肠道黏膜屏障进入血液循环，使外周血中D-乳酸水平急剧升高。IFABP 是一种小分子胞浆蛋白，存在于肠细胞中。当肠细胞缺血时，可出现坏死或脱落，引起屏障功能受损，IFABP 可经受损肠黏膜进入血液循环［33］。ITF 是一种由肠杯状细胞分泌的肠道特异性生长因子，在机体中主要发挥稳定肠道黏膜，维持肠道黏膜完整性的作用，其在血液中的表达水平越高，患者胃肠功能受损越严重。CIT 是一种非蛋白氨基酸，可促进肠道黏膜的生长，肠道损伤时其可为肠道的修复提供能量，促进胃肠道功能的恢复。本研究显示，治疗结束后4 周3 组患者ET、DAO、D-乳酸、IFABP、ITF、CIT 水平均优于治疗前，高频次组患者上述指标最优，提示高频次高压氧可明显改善脑卒中患者肠道黏膜屏障功能和胃肠功能。分析原因为高压氧治疗可有效抑制炎症信号的激活，减轻脑卒中后炎症反应程度，抑制氧化应激，从而减轻小肠缺血后再灌注损伤，从而改善肠道黏膜屏障功能和胃肠功能。本研究还显示3 组患者不良反应发生率无统计学差异，提示高压氧治疗脑卒中的安全性高。

与常规治疗及低频次高压氧治疗相比，高频次高压氧治疗可有效改善脑卒中患者神经功能、肠道黏膜屏障功能及胃肠功能，安全性较高。