慢性肾脏病-肾性贫血的中医证型分布特点*

唐珑,赵文景,王耀献,周静威

1.北京中医药大学东直门医院,北京 100700; 2.首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010

肾性贫血(renal anemia,RA)是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)最常见的并发症,肾脏促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的生成不足,或血液毒素干扰红细胞的生成代谢,会增加各种肾脏疾病进展、心血管不良事件以及全因死亡的风险[1-2]。据统计,中国超过50%的CKD患者合并贫血,CKD 3期的贫血发生率为51.1%,到CKD 5期可高达90.2%[3]。目前认为,RA的主要发病原因是EPO和铁的缺乏。中医药在改善贫血、调节铁代谢方面具有独特优势[4-6]。但是,临床关于RA的中医研究多集中在治则方药与机制疗效方面,对于不同分期的CKD贫血患者中医证型分布规律尚缺乏深入分析。本研究回顾性分析CKD 3—5期肾性贫血患者的临床资料,总结其中医证型的分布特点,旨在为中医临床精准辨证以及规范用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2021年1月至2022年12月就诊于北京中医医院以及北京中医药大学东直门医院肾病科门诊或住院部的非透析患者,临床诊断为CKD-RA。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准(1)CKD的诊断与分期标准参考文献[7]:CKD诊断标准为各种原因引起的连续3个月及以上的肾脏损伤或估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降。分期标准根据eGFR分为CKD 3期:eGFR 30～<60 mL·min-1·1.73 m-2;CKD 4期:eGFR 15～<30 mL·min-1·1.73 m-2);CKD 5期:eGFR<15 mL·min-1·1.73 m-2)。(2)RA与铁缺乏的诊断标准参考2021年《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[8]:RA定义为居住海平面地区的成年人,男性血红蛋白(hemoglobin,Hb)<130 g·L-1,女性(非妊娠) Hb<120 g·L-1;同时满足CKD的诊断标准。铁缺乏定义为非透析患者血清铁蛋白(ferritin,FER)≤500 μg·L-1且(或)转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)≤20%。

1.2.2 中医诊断标准参考文献[9],结合本病中医临床特点,本虚证分为脾肾气虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证。脾肾两虚证:主症:神疲乏力,面浮肢肿,纳食不馨,大便溏薄,小便清长或频数,舌胖大,脉沉细弱;气虚者少气懒言,动则气促,腰膝酸软,自汗易感;阳虚者面色白,形寒肢冷,喜温或热饮,舌有齿痕,苔白或滑。肝肾阴虚证:主症:眩晕耳鸣,目干涩或视物不清,口干咽燥,腰酸肢麻,手足心热或五心烦热,潮热盗汗,大便干结,舌红少津或有裂纹,苔少而干,脉弦细数。气血两虚证:面色苍白无华,唇甲色淡,头晕目眩,心悸失眠,肢体麻木,女子经少色淡,舌淡,苔白,脉细。标实兼证包含:(1)水湿证:面肢浮肿,肢体困重,胸闷腹胀,纳呆便溏。(2)湿热证:头沉重,口苦口黏,胸脘烦闷,纳呆泛恶,尿灼热刺痛或尿黄赤,大便黏滞。(3)血瘀证:肢体刺痛或麻木,痛有定处,肌肤甲错,口唇紫暗,舌下脉络迂曲。(4)浊毒证:呕恶纳呆,口腻味臊,神志呆钝,烦闷不宁,皮肤瘙痒。

1.3 病例纳入标准(1)符合CKD 3—5期肾性贫血的诊断标准;(2)具有完整的中医四诊资料,符合以上中医辨证标准;(3)年龄18～80岁,性别不限。

1.4 病例排除标准(1)存在心脑血管系统、神经系统、造血系统等严重原发性疾病;(2)中医辨证属于单纯实证患者;(3)妊娠或孕妇。

1.5 研究方法收集249例CKD 3—5期肾性贫血患者的基本信息(包括性别、年龄、病史、病程等),血常规,铁四项包含FER、TSAT、血清铁(serum iron,SI)与总铁结合力(total iron binding capacity,TIBC),肾功能等相关指标。研究者通过问诊收集中医四诊信息,并由两名副主任医师及以上级别专家指导辨证分型。

2 结果

2.1 基线资料分析本研究共纳入研究样本249例,其中男141例(56.63%),女108例(43.37%),男女比例为1.31。年龄为23～79(59.39±13.10)岁。基础病为慢性肾炎95例,糖尿病肾病89例,高血压肾病36例,多囊肾9例,痛风肾5例,药物性肾病4例,其他疾病11例。中医分型为脾肾气虚证57例(22.89%),脾肾阳虚证88例(35.34%),肝肾阴虚证92例(36.95%),气血两虚证12例(4.82%)。

2.2 CKD分期与中医证型分布249例CKD-RA患者总体证候分布以肝肾阴虚证(92例,36.95%)为主,其余依次为脾肾阳虚证、脾肾气虚证、气血两虚证。CKD 3期脾肾阳虚证比例最高(41.07%),CKD 4期肝肾阴虚证比例最高(40.63%),CKD 5期脾肾阳虚证=肝肾阴虚证最多(46例,35.66%)。χ2检验结果显示,4种中医证型在不同的CKD分期间比较,差异无统计学意义(χ2=7.396,P=0.286),见表 1。

表1 CKD分期与中医证型分布 例(%)

2.3 CKD-RA的中医兼夹杂证分布249例患者中,单纯本虚证者75例(30.12%),174例患者为虚实夹杂证(69.88%),其中1种兼证者111例(44.58%),两种兼证患者60例(24.10%),3种兼证患者3例(1.20%)。在1种兼证中,兼水湿证比例最高的为脾肾阳虚证(73.08%);肝肾阴虚证在兼湿热证(76%)、血瘀证(81.82%)和浊毒证(39.13%)中均占最高比例。在两种兼证中,脾肾气虚证在湿热+血瘀中占比最高(46.67%);脾肾阳虚证在水湿+血瘀(50%)、水湿+浊毒(48%)中占比最高;肝肾阴虚证在湿热+浊毒证(70%)中占比最高;脾肾气虚证和肝肾阴虚证在浊毒+血瘀证中各占50%;在3种兼证中,湿热+浊毒+血瘀均见于气血两虚证患者,见图1。

图1 CKD-RA患者中医证型兼夹杂证分布

2.4 CKD-RA分组与中医证型分布卡方检验结果显示,与单纯的RA相比,伴有铁缺乏的RA患者在4种中医证型中的占比比较,差异有统计学意义(χ2=7.813,P=0.049)。单纯RA患者中脾肾气虚证比例最高,肝肾阴虚证比例最低,组间差异无统计学意义 (P>0.008);伴有铁缺乏的RA患者中,肝肾阴虚证比例高,脾肾气虚证比例最低,组间差异有统计学意义 (P<0.008),见表2。

表2 CKD-RA分组与中医证型分布 例(%)

2.5 贫血、铁代谢指标与中医证型分布气血两虚证Hb均低于其他3组,差异有统计学意义(P<0.05)。气血两虚证患者的SI最高,与肝肾阴虚证、脾肾阳虚证比较,差异有统计学意义(P<0.05),肝肾阴虚证患者的SI最低,与脾肾气虚证、气血两虚证比较,差异有统计学意义(P<0.05)。肝肾阴虚证TSAT分别低于脾肾气虚证、气血两虚证,差异有统计学意义(P<0.05)。4组间TIBC、FER比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 CKD-RA贫血/铁代谢指标与中医证型分布

3 讨论

CKD-RA归属于中医“肾劳”“血劳”“虚损”等范畴,目前并无统一的证型分类,病位在肾,涉及肝、脾等多个脏器。RA病因病机复杂,与各脏腑皆可相关,或正虚邪实或虚实夹杂。现代医家从五脏辨治,尤重脾肾,认为核心病机为脾肾亏虚,兼夹水湿、血瘀、浊毒等病理因素,治法注重健脾益肾、补气养血[10-12]。

本研究将 CKD-RA患者分为脾肾气虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证,所占比例分别为22.89%、35.34%、36.95%、4.82%。虽然脾肾亏虚证占比合计最高,但中医临证辨治CKD将脾肾亏虚具体分为气虚与阳虚,以此比较,则肝肾阴虚证占比最高。在CKD 3—5期的各阶段,肝肾阴虚证与脾肾阳虚证均为RA的主要中医证型。CKD-RA患者中单纯本虚证多见于脾肾气虚证,69.88%的患者病机特点表现为虚实夹杂。在中医兼夹杂证的分布中,脾肾阳虚主兼水湿证,而肝肾阴虚证分别在湿热、血瘀和浊毒的兼证中占比最高。对于两种兼证并见的患者,脾肾阳虚证在水湿+血瘀证、水湿+浊毒中占比最高,肝肾阴虚证在湿热+浊毒、血瘀+浊毒中占比最高。而并存3种兼证的患者均属于气血两虚证。由此可见,CKD-RA的中医病机为本虚标实,肾(精髓)虚为本,常伴肝(藏泄)、脾(统运)失调,重则气血枯竭,乃至水湿蕴热、毒瘀互结,形成了错综复杂的本虚标实证。其中,脾肾虚则水妄行,脾肾阳虚证患者水道失衡,阳虚推动乏力,致使寒凝瘀滞,浊毒不泄,故兼证以水湿内停为主,并见血瘀、浊毒。阴虚生热且耗伤阴血,肝肾阴虚证患者久蒸干结,代谢产物运化不畅,常见湿热、浊毒、血瘀留驻不散。

有效的红细胞生成取决于铁的充足且可用。尽管EPO缺乏是主要的驱动因素,但在肾功能降低的情况下,铁缺乏限制EPO发挥作用,是导致肾性贫血的重要机制之一[14-15]。铁缺乏定义为骨髓铁储备减少,通过抑制缺氧诱导因子介导的EPO生成,最终影响红细胞生成,而贫血或外源性EPO给药刺激红细胞释放某些激素抑制铁调素表达而促进铁吸收[16-17]。铁缺乏在CKD中发生率为24%～85%,非透析依赖型CKD患者的铁缺乏发生率≥50%,而透析患者的发生率甚至更高[18-19]。本研究结果显示,50.6%的CKD-RA患者伴有铁缺乏。与单纯的RA患者相比,伴有铁缺乏的RA患者在4种中医分型中的占比存在差异,其中肝肾阴虚证比例最多,脾肾气虚证比例最低。在贫血与铁代谢的指标中,气血两虚证患者的Hb显著低于其他3组,肝肾阴虚证患者的TSAT最低,与气血两虚证、脾肾气虚证比较,差异有统计学意义(P<0.05)。4组间FER比较,差异无统计学意义(P>0.05)。目前,铁缺乏的诊断主要取决于TSAT与FER,但二者受到诸多因素影响,例如炎症、营养不良、感染或肿瘤等[20]。相比之下,TSAT 可能比FER对CKD-ID的诊断更为敏感,并且 TSAT低水平与CKD患者的全因死亡以及心血管事件发生率增加有关,而FER并未提示明显的相关性[21]。

铁缺乏以及铁代谢指标似乎在肝肾阴虚证患者中的作用更为突出。本研究发现,肝肾阴虚证患者的TAST低,但FER升高,这可能与铁稳态的调节蛋白-铁调素有关。铁调素主要在肝脏合成,是铁吸收与转运过程中的核心调控因子,可以影响肠道对铁的吸收和巨噬细胞铁储存的释放[22]。在CKD 3—5期,血清铁调素水平与eGFR呈负相关,患者的尿毒症环境、炎症状态会增加铁调素的表达,限制铁的利用[23]。同样,铁蛋白主要储存在肝脏巨噬细胞,较高的铁蛋白水平代表组织铁的供应受限或存在潜在炎症,而肾脏疾病隐匿的炎症状态既会表现出较高的铁蛋白水平,也会增加铁调素的表达,并降低用于红细胞生成的铁储备。

本研究评估了CKD 3—5期非透析RA患者中医证型的分布特点,并对分期以及铁代谢的相关性进行初步探讨,发现肝肾阴虚证及铁缺乏在CKD-RA的中医辨治中应予以充分重视。但并未对铁调素以及炎症指标进行深入研究,尚不能完全反映CKD-RA中医证型与铁代谢的因果关系,后续仍需要大样本、多中心的队列或病例对照研究进一步探讨,为CKD-RA的精准辨证以及规范用药提供更高质量的循证依据。