补肾活血壮骨汤对老年骨质疏松性髋部骨折内固定术后骨代谢、骨密度及骨愈合的影响*

王换新,闫振界,程学锋

郑州市第二人民医院,河南 郑州 450015

老年骨质疏松患者因骨质流失,骨强度下降,即使遭受轻微外力作用也易导致骨折,其中髋部骨折较为常见[1],内固定术后骨折愈合缓慢。为了促进骨折愈合,术后抗骨质疏松的治疗尤为关键,西药通常采用钙剂、维生素D类和二膦酸盐类等,虽有一定阻止骨吸收的作用,但作用靶点单一,促骨形成的作用较小,长期应用不但费用较高,而且不良反应较多,患者依从性差[2]。而中药方剂具有多成分、多途径、多靶点、协同增效的整体作用特点,在治疗骨质疏松改善骨代谢方面具有独特的优势[3]。骨质疏松性髋部骨折为本虚标实之证,中医辨证以肾虚血瘀为主,补肾活血壮骨汤可滋养先天之源,活血化瘀与补肾壮骨同时进行,从而加快骨折的愈合[4]。本文通过随机对照研究评价补肾活血壮骨汤对老年骨质疏松性髋部骨折患者骨代谢指标、骨密度及疗效的影响,进一步明确中药方剂学治疗与临床理化指标之间的关系,旨在为中药方剂学的疗效提供循证学依据,以期为临床决策提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例入选标准(1)年龄≥65岁,骨折前生活能够自理,无行动障碍;(2)符合中国骨质疏松症诊治指南和世界卫生组织对原发性骨质疏松的诊断标准,经双能X线吸收测定骨密度T值≤正常同性别青年成人平均值-2.5 SD;(3)符合《成人股骨颈骨折诊治指南》[5]中股骨颈骨折或股骨粗隆间骨折的诊断标准,有明确的髋部外伤史,表现患侧腹股沟处肿胀疼痛、畸形和髋关节活动障碍且无法负重等,通过X线片、CT或MRI检查确诊单侧、闭合性髋部骨折,均为低能量造成的脆性骨折,发病时间不超过1周;(4)符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中肝肾亏虚证及血瘀证辨证标准:腰膝酸痛,背困膝软,时有失眠,手脚心热,周身骨关节疼痛,痛处拒按,舌质黯或瘀斑、瘀点,舌胖或有齿痕,脉沉弱或弦涩;(5)符合手术适应证,ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级,身体状况可耐受手术;(6)首次行髋关节手术;(7)患者或家属对本研究知情同意,能配合完成治疗和随访,并签署知情同意书。

1.1.2 病例排除标准(自拟)(1)陈旧性骨折,病理性骨折,暴力导致的全身多发性、开放性或粉碎性骨折,合并主要血管及神经损伤;(2)风湿或类风湿性关节炎、强直性脊柱炎,骨髓炎、骨结核、骨肿瘤或其他部位的恶性肿瘤引起的病理性骨折,合并其他关节肌肉骨骼疾病或自身免疫疾病;(3)库欣综合征、甲状腺及甲状旁腺疾病、糖尿病等内分泌疾病引起的继发性骨质疏松;(4)心、肺、肝、肾等内脏器官功能严重受损,或身体素质基础情况差,不能耐受手术或拒绝手术;(5)精神疾病或认知障碍,不能有效交流沟通;(6)近6个月内曾应用过影响骨代谢的药物,如皮质类固醇激素、双膦酸盐、降钙素、活性维生素D、肝素、雌激素和雌激素受体调节剂等;(7)对所用的抗骨质疏松药物及补肾活血壮骨汤的组方成分过敏。

1.1.3 病例脱落标准(自拟)在研究观察期间发生下列情况之一:(1)术后意外死亡;(2)发生严重并发症或不良事件不宜继续受试;(3)治疗依从性差,不能按照医嘱配合治疗、随访;(4)中途转院或自愿退出;(5)临床资料不完整。

1.2 一般资料选取2019年1月至2022年12月在郑州市第二人民医院骨科就诊,符合上述入选标准且拟定内固定术治疗的老年骨质疏松性髋部骨折患者120例进行前瞻性研究,按照数字表法随机分为对照组和观察组各60例。对照组60例中脱落2例(未能按照医嘱配合用药1例,因突发急性心肌梗死死亡1例),完成58例;观察组60例中脱落2例(因交通事故死亡1例,中途转院1例),完成58例。两组基本资料(性别、年龄、体质量指数、合并疾病、致伤原因、骨折至手术时间、骨折类型、骨折位置、内固定术方式、术中出血量及手术时长)比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

1.3 治疗方法两组患者均成功实施了内固定术,均由同一名高年资主刀医师带领同一组手术医师成功完成手术操作。术后均常规进行抗感染、止痛及患肢功能康复锻炼。(1)对照组患者术后次日开始口服阿仑膦酸钠片(石药集团欧意药业有限公司,国药准字H20061303),每次70 mg,每周1次;阿法骨化醇软胶囊(昆明贝克诺顿制药有限公司,国药准字J20030092),每次0.5 μg,1次·d-1;钙尔奇D片(惠氏制药有限公司,国药准字H10950029),每次600 mg,1次·d-1。(2)观察组在对照组治疗基础上加服补肾活血壮骨汤,方药组成:补骨脂20 g,怀牛膝20 g,熟地黄30 g,龟板30 g,桑寄生30 g,黄芪30 g,白术20 g,当归15 g,丹参15 g,白芍30 g,鸡血藤30 g,甘草6 g。随症加减:血虚甚者加阿胶6 g,当归9 g;气虚者加茯苓15 g;肾阴虚者加黄柏 9 g,知母6 g;肾阳虚者加制附子3 g,巴戟天6 g,肉桂6 g;腰膝酸软者加续断6 g,杜仲9 g;疼痛甚者加没药9 g,乳香6 g。每日1剂,上述药物加水 1 000 mL,水煎至500 mL,分早、晚两次服用。两组患者均持续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 实验室指标分别于治疗前及治疗后晨起空腹状态采集肘部静脉血6 mL,置于EDTA抗凝真空采血管中,离心15 min(离心半径8 cm,3 500 r·min-1),分离血清。应用贝克曼库尔特ACCESS2化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特公司),采用酶联免疫吸附法及配套试剂盒检测:(1)骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨钙素(bone glaprotein,BGP)、Ⅰ型前胶原氨基末端肽(type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide,PINP)、Ⅰ型前胶原羧基末端肽(type Ⅰ procollagen carboxyl-terminal peptide,PICP)、骨保护素(ostoeprotegerin,OPG)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)、Ⅰ型胶原交联C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX)、Ⅰ型胶原交联N-末端肽(type Ⅰ collagen amino-terminal peptide,NTX);(2)骨生长因子包括血清转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor-2,FGF-2)水平。

1.4.2 骨密度于治疗前及治疗后分别采用 QDR-2000型双能X线骨密度仪(美国Hologic公司生产)检测患者的腰椎L2—L4、Ward′s三角区及健侧股骨颈的骨密度,每个部位测量3次,取平均值。

1.4.3 临床疗效评分治疗前及治疗后评定:(1)疼痛评分:采用视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)评分[7]评价患者疼痛程度,以10 cm长刻度尺为标准,0表示无疼痛感,10表示疼痛剧烈并难以忍受,并对应评为0～10分,评分时将无刻度的一面面对患者,让患者根据疼痛感受标在相应位置,记录相应评分;(2)髋关节功能评分(Harris评分):依据Harris髋关节功能评分量表[8]进行评定,内容包括步行和功能活动(占47分)、关节疼痛(占44分)、关节活动度(占5分)、下肢畸形(占4分)4个方面,满分100分,分值越高表示髋关节功能越好。评分≤70分为差,70<评分≤80分为可,80<评分≤90分为良,90<评分≤100分为优,计算髋关节功能恢复优良率;(3)中医证候积分:按照《中药新药临床研究指导原则》[6]评定,主症及次症依据无、轻度、中度、重度分别计0分、2分、4分、6分,分值越高表示症状越重。

髋关节优良率=(优+良)/n×100%

2004年，为了开拓外部市场，李淑荣被公司选派为新组建的南方项目组组长，负责川东北地区测井解释及方法研究工作。尽管有着丰富的工作经验和骄人的工作业绩，但摆在李淑荣面前的，不仅是川东北油区井深、含气井段长、多含硫化氢等复杂的地质条件，还有和其他同行同台竞技、抢夺市场份额的激烈竞争。困难面前,李淑荣与她的团队选择迎难而上。

1.4.4 术后恢复时间比较两组患者术后患肢肿胀消退时间、术后住院时间、骨折愈合时间及完全负重行走时间。判断骨折愈合的标准:(1)骨折端局部无压痛及纵向叩击痛,无反常活动,活动度良好;(2)X线摄片示骨折对合良好,骨折线由透亮变为模糊不清,骨断端有连续性骨痂生长或有骨小梁穿过;(3)患者可在助行器或双拐协助下部分负重直线行走3 min,且2周内骨折端无变化。完全负重行走时间是指术后至脱离支具能单独完全负重直线行走的时间。

1.4.5 术后并发症记录两组患者出现术后并发症:包括肺部感染、褥疮、患侧下肢肌萎缩、下肢深静脉血栓、骨折不愈合。骨折不愈合定义:术后6个月复查髋关节X线片仍未达到骨折愈合标准。

1.4.6 药物不良反应嘱咐患者出院后每月门诊复查血尿常规、肝肾功能、心电图及X线片、CT或MRI检查,询问患者治疗用药期间有无不适,记录药物不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后骨形成标志物水平比较治疗后,两组患者BALP、BGP、PINP、PICP、OPG均显著升高;观察组BALP、BGP、PINP、PICP、OPG高于同期对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后骨形成标志物水平比较

2.2 两组患者治疗前后骨吸收标志物与骨生长因子水平比较治疗后,两组患者的骨吸收标志物(TRACP、CTX、NTX)均低于本组治疗前;骨生长因子(TGF-β1、FGF-2)均高于本组治疗前。观察组患者的TRACP、CTX、NTX低于同期对照组(P<0.05),TGF-β1、FGF-2高于同期对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后骨吸收标志物、骨生长因子水平比较

表4 两组患者治疗前后骨密度、VAS评分、髋关节功能评分及中医证候积分比较

2.4 两组患者术后恢复时间指标比较观察组患者患肢肿胀消退时间、术后住院时间、骨折愈合时间、完全负重行走时间均短于同期对照组(均P<0.05),见表5。

表5 两组患者术后恢复时间比较

2.5 两组患者术后并发症发生率比较术后6个月内并发症发生率:对照组为15.5%(9/58),观察组为3.4%(2/58),两组比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组患者术后并发症发生率比较 例(%)

2.6 两组患者药物不良反应发生率比较治疗后,两组患者的药物不良反应可见轻微的头晕、胃肠道不适、肌痛等,多为一过性或对症治疗后缓解,未影响继续用药治疗。复查血尿常规、肝肾功能、心电图均无异常改变。不良反应发生率:对照组为8.6%(5/58),观察组为10.3%(6/5),两组比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表7。

表7 两组患者药物不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

老年患者因其性激素分泌水平降低,导致骨代谢异常,成骨细胞活性被抑制,骨形成质量减少、速度变慢,而破骨细胞活性被激活,骨吸收分解骨量增加、速度加快,引起骨钙量流失且脆性增加,造成骨质疏松,受到轻微暴力后极易发生髋部骨折[9]。因此,有效促进骨细胞再生、增加骨密度、促进骨折愈合是骨质疏松性髋部骨折患者治愈的关键。骨折愈合的速度取决于成骨细胞主导的骨形成与破骨细胞主导的骨吸收,当骨质疏松症继发骨折时,破骨细胞活跃,成骨活力相对受抑制,骨吸收大于骨形成,骨折愈合减慢[10]。因此,血清中成骨和破骨的骨代谢指标能有效反映骨折愈合过程中的状态,可用于评价药物治疗骨质疏松症患者骨折愈合的疗效以及预测骨折再发风险[11]。其中骨形成标志物(BALP、BGP、PINP、PICP、OPG)反映成骨细胞的活性及体内骨形成水平;而骨吸收标志物(TRACP、CTX、NTX)则反映破骨细胞活性和体内骨吸收水平[12]。骨再生因子包括TGF-β1及FGF-2,其中TGF-β1可刺激成骨细胞分泌及胶原合成、抑制破骨细胞形成、促进骨细胞增殖及骨痂钙化[13];FGF-2可促进周围神经生长及骨折端新生毛细血管形成,加快骨小梁重建及骨痂的成熟[14]。治疗后,观察组患者的血清骨形成标志物、骨生长因子、骨密度及髋关节Harris评分均明显高于对照组,骨吸收标志物水平、VAS评分及中医证候积分均明显低于对照组;观察组患者患肢肿胀消退时间、术后住院时间、骨折愈合时间及完全负重行走时间均短于对照组;术后6个月内观察组术后并发症发生率低于对照组。说明补肾活血壮骨汤具有刺激成骨细胞增殖和抑制骨吸收作用,在常规治疗基础上加用补肾活血壮骨汤能有效提高骨细胞活性,促进骨形成,增加骨密度,促进骨折愈合,减少术后并发症。本研究中两组药物不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明加用补肾活血壮骨汤并没有增加药物不良反应,安全性高。

老年多发骨质疏松性髋部骨折属中医“骨痿”“骨枯”“骨瘘”“骨痹”等范畴,因肝肾不足导致骨骼失养、骨络瘀痹、骨质枯槁而骨折。因此,临床治疗该病应以补肾固精、活血化瘀、强健筋骨为原则。本研究所用补肾活血壮骨汤中补骨脂为君药,可收敛止血、补肾助阳、填精益髓。怀牛膝、熟地黄、桑寄生、龟板为臣药,其中怀牛膝活血化瘀,熟地黄补血养阴,桑寄生补肝益肾,龟板滋阴潜阳。黄芪、白术、当归、丹参、白芍、鸡血藤为佐药,其中黄芪、白术健脾益气,利水消肿,促进气血化生;当归补血活血,丹参祛瘀通络,白芍养血止痛,鸡血藤行血活络。甘草为使药,可调和诸药。全方共奏补肾、活血、壮骨之功。现代药理学研究表明,补骨脂具有类雌激素样作用,抗炎、抗骨质疏松,改善骨细胞活性,抑制破骨细胞功能,促进骨生长,强化骨结构[15]。怀牛膝抗炎镇痛,促进蛋白质合成[16]。熟地黄可自动调节钙平衡失调,促进骨髓造血,改善血液流变学,抗氧化延缓衰老[17]。龟板能可提高成骨细胞活性,促进了局部骨痂形成[18]。桑寄生可降血脂、血压、血糖,抗炎镇痛[19]。黄芪、白术可促进骨细胞的增殖分化,增强骨密度,加速骨形成,减少骨破坏[20-21]。当归中有效提取物可缓解炎性介质对软骨和骨的破坏。丹参中的丹参酮可抑制破骨细胞分化,延缓关节软骨退变,丹酚酸B促进成骨细胞生长,保护关节软骨[22]。白芍中的白芍总苷对骨关节炎软骨细胞具有明显的抗炎作用,可延缓细胞外基质丢失[23]。鸡血藤主要的活性成分黄酮类化合物有类雌激素样作用,增强成骨细胞的活性,降低骨量流失[24]。甘草可增加成骨细胞中骨小梁的数量而保护骨组织,防止骨基质的丢失[25]。

综上所述,补肾活血壮骨汤有助于促进老年骨质疏松性髋部骨折患者内固定术后骨形成,减少骨吸收,提高骨密度,促进骨折愈合,改善髋关节功能,疗效确切,且安全性高。本文尚存在一定的局限性:所观察的生化指标有限,还有许多与骨愈合相关的因子没有涉及,比如:胰岛素样生长因子-1、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子和表皮生长因子等,可进一步深入研究以弥补上述不足。