纳布啡联合舒芬太尼对腹腔镜结直肠癌手术患者术后镇痛效果及应激反应的影响*

闫云，徐利，杨明全

（自贡市第一人民医院 麻醉科，四川 自贡 643000）

结直肠癌是消化系恶性肿瘤之一，我国结直肠癌的发病率在全球位居第二，死亡率位居第五[1]。受我国人口老龄化加剧和饮食结构变化等因素影响，结直肠癌的发病率呈逐步升高的趋势。随着医疗设备的创新和技术的发展，外科手术得到了广泛的应用，临床中对结直肠癌的治疗，主要以手术方式为主。腹腔镜结直肠癌手术已广泛应用于临床，但术后疼痛仍是影响患者术后恢复的关键因素。术后疼痛来源于机械性损伤和术后神经异位两个方面，均由炎症反应引起[2]。若术后不及时镇痛，会导致患者呼吸紊乱、血压升高和心率过快等不良反应，影响术后恢复[3]。因此，术后积极镇痛对促进患者恢复意义重大。舒芬太尼是目前最常用的μ受体激动型强效阿片类镇痛药，具有持久、强效的镇痛能力，但其持续镇静能力较差，内脏镇痛能力弱，易引起呼吸抑制等不良事件。而纳布啡在发挥κ受体激动作用的同时，还可以拮抗部分舒芬太尼μ受体作用，从而达到镇痛协同和副作用减少的目的。有研究[4]表明，纳布啡具有较好的内脏镇痛效果。本研究使用纳布啡联合舒芬太尼，作用于腹腔镜结直肠癌手术患者，旨在分析其术后镇痛效果及对患者应激反应的影响，以期为腹腔镜结直肠癌术后镇痛提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020年8月—2022年4月于本院行腹腔镜结直肠癌手术的患者86例，依照镇痛方案，将其分为实验组（43例）和对照组（43例）。对照组给予舒芬太尼镇痛，实验组给予纳布啡+舒芬太尼镇痛。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

纳入标准：明确诊断为结直肠癌[5]，且有手术指征者；ASA分级为Ⅰ级或Ⅱ级；在本院行腹腔镜手术者；年龄40～65岁；自愿签署本研究知情同意书者。排除标准：合并相关药物过敏史；有凝血功能障碍者；合并心、肝和肾等脏器功能不全者；合并其他恶性肿瘤者；术前经历放、化疗和免疫治疗者；有麻醉药物依赖史或易成瘾者；有支气管哮喘史；有精神障碍，交流困难者。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 术前6 h禁食禁饮，完成肠道准备工作。开通静脉通道后，实时监测经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、血压和心电图等各项生命体征。缓慢地依次静脉推注咪达唑仑注射液（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19990027，规格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20054172，规格：2 mL∶100 μg）0.5 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵注射液（生产厂家：北京泰德制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20203696，规格：5 mL∶10 mg）0.15 mg/kg和丙泊酚乳状注射液（生产厂家：西安力邦制药有限公司，批准文号：国药准字H19990282，规格：20 mL∶0.2 g）1.00～2.00 mg/kg。麻醉起效后，行机械通气，通气频率10～14次/min，潮气量8～10 mL/kg，二氧化碳分压35～45 mmHg，吸呼比1.0∶1.5，SpO2维持在98%以上。

1.2.2 术中麻醉维持 吸入1.5%～2.0%七氟醚维持麻醉深度，枸橼酸舒芬太尼、苯磺顺阿曲库铵和丙泊酚维持镇痛和肌松要求，镇痛和肌松药在术毕前30 min停止使用。拔管后，转入麻醉观察室，通过患者自控镇痛泵静脉镇痛。对照组给予2.0 μg/kg枸橼酸舒芬太尼和生理盐水（100 mL），实验组在对照组基础上联合纳布啡（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20130127，规格：2 mL∶20 mg）进行镇痛，镇痛泵背景输注剂量0.5 mL/h，单次量2 mL，锁定时间10 min。静脉泵注纳布啡1.5 mg/kg，设置15 min输注完毕。

1.3 观察指标

1.3.1 麻醉相关情况 包括：术后下床时间、自控镇痛次数和补救镇痛次数[术后视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）3分以上，静脉给予补救镇痛]。

1.3.2 镇静程度 包括：术后1、6、12、24和48 h VAS和Ramsay镇静评分。

1.3.3 血清疼痛介质指标和应激反应指标 采集术后1、6、12、24和48 h的外周静脉血3 mL，用酶联免疫吸附试验检测患者血清P物质（substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、血清皮质醇（cortisol，Cor）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和超敏-C反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等水平。

1.3.4 胃肠功能恢复情况 包括：术后首次排气时间、首次排便时间和肠鸣音出现时间等。

1.3.5 术后不良反应 术后48 h内不良反应发生情况。包括：呼吸抑制、恶心呕吐、眩晕、嗜睡和瘙痒等。

1.4 统计学方法

选用SPSS 25.0软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较，行独立样本t检验，组内比较，行配对样本t检验，重复测量计量资料比较，行重复测量方差分析；计数资料以例（%）表示，比较行χ2检验或校正χ2检验。自控镇痛次数不满足正态分布，以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者麻醉相关情况比较

两组患者术后自控镇痛次数、首次下床时间和补救镇痛数比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者麻醉相关情况比较Table 2 Comparison of anaesthesia related information between the two groups

2.2 两组患者镇静程度比较

两组患者VAS和Ramsay镇静评分时间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间与时间交互效应比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。在术后1～48 h中，两组患者VAS先升高后降低，术后1和6 h，两组患者VAS比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），术后12、24和48 h，相较于对照组，实验组VAS明显降低（P＜ 0.05）；术后1和6 h，实验组Ramsay镇静评分低于对照组（P＜ 0.05），术后12、24和48 h，两组患者Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组患者镇静程度比较（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

表3 两组患者镇静程度比较（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

注：1）与术后1 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；2）与术后6 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；3）与术后12 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；4）与术后24 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；VAS：F组间=21.30，P组间=0.000，F时间=10.24，P时间=0.000，F交互=0.77，P交互=0.542；Ramsay：F组间=12.32，P组间=0.000，F时间=11.16，P时间=0.000，F交互=0.68，P交互=0.605。

2.3 两组患者术后不同时点血清疼痛介质指标水平比较

两组患者SP和PGE2时间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间与时间交互效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。术后两组患者不同时点血清SP和PGE2水平先升高后降低，术后6、12和24 h，实验组血清SP和PGE2水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者术后不同时点血清疼痛介质指标水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表4 两组患者术后不同时点血清疼痛介质指标水平比较（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）与术后1 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；2）与术后6 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；3）与术后12 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；4）与术后24 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；SP：F组间=203.71，P组间=0.000，F时间=46.91，P时间=0.000，F交互=7.66，P交互=0.000；PGE2：F组间=17.06，P组间=0.000，F时间=109.38，P时间=0.000，F交互=3.86，P交互=0.004。

2.4 两组患者术后不同时点血清应激反应指标水平比较

两组患者NE、Cor、TNF-α和hs-CRP时间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），组间与时间交互效应比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。术后两组患者不同时点血清NE、Cor、TNF-α和hs-CRP水平先升高后降低。术后1和48 h，两组患者血清Cor水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），术后6、12和24 h，实验组血清Cor水平明显低于对照组（P＜ 0.05）；术后1 h，两组患者血清NE、TNF-α和hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），术后6、12、24和48 h，实验组血清NE、TNF-α和hs-CRP水平明显低于对照组（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者术后不同时点血清应激反应指标水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表5 两组患者术后不同时点血清应激反应指标水平比较（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）与术后1 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；2）与术后6 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；3）与术后12 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；4）与术后24 h比较，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；NE：F组间=125.79，P组间=0.000，F时间=181.83，P时间=0.000，F交互=17.72，P交互=0.000；Cor：F组间=52.18，P组间=0.000，F时间=131.68，P时间=0.000，F交互=14.02，P交互=0.000；TNF-α：F组间=98.48，P组间=0.000，F时间=435.20，P时间=0.000，F交互=15.82，P交互=0.000；hs-CRP：F组间=111.31，P组间=0.000，F时间=746.39，P时间=0.000，F交互=22.77，P交互=0.000。

2.5 两组患者术后胃肠功能恢复情况比较

两组患者术后排气时间、排便时间和肠鸣音出现时间比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表6。

表6 两组患者术后胃肠功能恢复情况比较（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

表6 两组患者术后胃肠功能恢复情况比较（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

2.6 两组患者术后48 h内不良反应发生率比较

术后48 h内，对照组出现2例呼吸抑制，1例恶心呕吐，2例瘙痒和1例嗜睡，实验组出现1例恶心呕吐和1例嗜睡，对照组不良反应总发生率为13.95%（6/43），与实验组的4.65%（2/43）比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

3 讨论

临床中对于结直肠癌的首选治疗方案是手术，相较于传统的开腹手术，腹腔镜技术具有创伤小、恢复快和保护周围器官等优势，在临床上应用广泛。但腹腔镜结直肠癌手术也会导致中重度疼痛，术后疼痛不仅给患者带来痛苦，还会刺激交感神经兴奋，引起机体呼吸、循环和内分泌发生改变，影响患者术后恢复[6]。患者术后若长时间处于疼痛状态，可能会导致抑郁、焦虑和失眠等不良状况发生[7]。因此，如何制定腹腔镜结直肠癌术后镇痛方案，对提升患者舒适度和促进术后恢复，具有重要意义。

目前，临床常规使用的术后镇痛药物以阿片类为主，舒芬太尼是与芬太尼结构相似的阿片类μ受体激动剂，具有较高的脂溶性和μ受体亲和性，能够更好地结合血浆蛋白，发挥强于芬太尼5～10倍的镇痛能力[8]。有研究[8]表明，虽然舒芬太尼半衰期较短，但其中间代谢产物能够发挥同剂量芬太尼的镇痛效果，具有长效镇痛作用。虽然通过激动μ受体，舒芬太尼可以发挥镇痛功效，但过强地激动μ受体，可能导致呕吐、呼吸抑制和肠胃失调等副作用。国外有研究[9]表明，舒芬太尼能够发挥良好的术后镇痛效果，但其存在剂量依赖性。高剂量舒芬太尼刺激脑中枢迷走神经，会诱导不良反应的发生，低剂量舒芬太尼则镇痛效力不足。纳布啡是阿片类μ受体抑制剂和κ受体激动剂，其镇痛效果与吗啡相当，半衰期为5 h[10]。激动κ受体发挥脊髓镇痛作用，具有抑制内脏痛的效果[11]。本研究结果显示，术后12、24和48 h，实验组VAS明显低于对照组，术后自控镇痛次数和补救镇痛数均少于对照组。进一步分析患者术后不同时点的血清疼痛介质指标水平，结果显示：术后6、12和24 h，实验组患者血清SP和PGE2水平均明显低于对照组。提示：舒芬太尼联合纳布啡能协同发挥镇痛作用，可明显减轻术后创口疼痛和内脏痛。拮抗μ受体，一定程度上可减轻阿片类μ受体激动剂类药物介导的不良反应。LIU等[12]研究显示，二次剖宫产患者术后联合使用纳布啡和舒芬太尼，镇痛效果显著，可明显减少术后自主按压次数，降低呼吸抑制和低血压等不良反应发生率。纳布啡在抑制阿片类药物诱导的瘙痒症中，效果理想[13]。本研究结果显示，实验组术后48 h内不良反应发生率低，且无1例出现呼吸抑制和瘙痒。

氧化应激是术后疼痛的来源之一，通过介导交感神经兴奋，促进儿茶酚胺释放。有研究[14]表明，纳布啡可通过下调NF-кB信号通路，抑制炎症因子表达。纳布啡通过阻断创伤刺激引起的神经中枢敏感性，减轻术后炎症反应，降低不良反应发生率[15]。hs-CRP是炎症敏感因子，在机体组织损伤时大量分泌，促进炎症反应进程。TNF-α为促炎因子，通过诱导巨噬细胞极化，分泌炎症因子。NE和Cor可以反映出机体的应激状态，测定其含量，能准确地反映术后氧化应激状态[16]。本研究发现，相较于对照组，实验组血清TNF-α、hs-CRP、NE水平在术后6～48 h均下降，Cor水平在术后6～24 h均下降。分析原因为：纳布啡联合舒芬太尼发挥的脊髓镇痛作用，能够抑制循环中NE和Cor水平，减少外周神经兴奋传导，纳布啡阻断神经敏感性，抑制炎症信号传导[17]，调节hs-CRP、TNF-α、NE和Cor表达水平。因此，纳布啡联合舒芬太尼的术后镇痛作用，明显优于单独使用舒芬太尼。

有研究[18]表明，舒芬太尼在体内易被代谢，其长效镇静作用较弱。本研究结果显示，实验组术后1和6 h Ramsay镇静评分低于对照组，表明：纳布啡联合舒芬太尼能够增加腹腔镜结直肠癌术后镇静效果。两组患者术后胃肠功能比较，差异无统计学意义，表明：纳布啡联合舒芬太尼作用于术后镇痛，不影响患者胃肠功能的恢复。

综上所述，纳布啡联合舒芬太尼用于腹腔镜结直肠癌手术患者术后镇痛，效果显著，可有效调节机体手术创伤后应激反应，不良反应较少，有利于患者术后恢复。但本研究设置的用药剂量单一，且样本量较小，存在局限性，有待进一步深入探究，进行佐证。