基于真实世界数据挖掘探讨中药治疗甲型流行性感冒临床用药规律

聂赛美,彭 平,王 蓓,于红建,刘 峰,张 杰,苏春燕

(中国中医科学院望京医院,北京 100102)

甲型流行性感冒(以下简称甲流)曾多次在全球范围内大流行[1],已成为全球公共卫生重点关注之一。目前西医治疗流感以抗病毒药物为主,因其流感病毒基因突变率高,对抗流感病毒药物易产生耐药性,使得临床疗效预期不佳。中医药治疗流感历史悠久且疗效显著,在历次抗疫中均得到切实验证[1-2]。笔者经过文献检索发现,目前针对流感用药规律研究主要集中在文献研究[3]、中药复方专利[4]或者名老中医的经验[5-6],缺乏真实世界数据的研究报道。医院信息管理系统(hospital information system,HIS)数据库具备客观性、真实性以及广泛的数据维度等特质[7],是真实世界研究的主要数据来源之一。因此,本研究基于“HIS”数据库,通过收集中国中医科学院望京医院感染科甲流患者真实案例,运用数据挖掘技术对治疗甲流中药处方进行深入分析,旨在揭示临床用药规律,以期为中医药在流感治疗中的应用提供有力参考,为临床治疗提供研究基础和科学依据。

1 资料与方法

1.1数据来源 研究数据源于中国中医科学院望京医院感染科,基于“HIS”数据库提取2023年2—3月诊断为“已知病毒的流行性感冒”患者的病历资料,提取甲流病案中涉及的中药处方187首(一患一方,不分首诊及复诊)。

1.2纳入标准 ①诊断标准遵循卫健委、国家中医药管理局发布的《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》[8];②甲型流感病毒抗原检测(+),采用甲型/乙型流感病毒抗原检测试剂盒(采用胶体金法制备,试剂盒由广州万孚生物技术股份有限公司生产);③年龄≥14岁;④凡是接受中药饮片治疗且一般资料、诊断、中药处方等信息记录完整的患者。

1.3排除标准 ①单纯使用中成药或西药者,病历资料不完整;②所有危重症患者。

1.4数据规范与录入 依据《中华人民共和国药典2020年版一部》[9]的相关内容,对药物名称进行规范化处理。例如：“法半夏、姜半夏、清半夏”统写为“半夏”,“炙甘草”统写为“甘草”,“龙胆草”改写为“龙胆”等。根据纳排标准,由2位研究者按照古今医案云平台病历录入模板采集医案信息,数据录入后由相关负责人交叉核对信息。经多次审核及校对确保信息无误后,建立数据库。

1.5数据分析方法 应用古今医案云平台(V2.3.5)“数据挖掘”模块对中药及属性进行频次分析。运用SPSS Modeler 18.0进行关联规则、复杂网络分析,应用SPSS Statistics26.0进行系统聚类分析。以上数据挖掘方法的综合应用旨在系统分析中药使用规律。

2 结 果

2.1用药频次统计结果 187首治疗甲流处方中共涉及103种药物,药物总使用频次达到2 731次。其中使用频次最高的20种药物累计占总频次的56.42%,见表1。最常用的5种药物分别为柴胡、甘草、黄芩、石膏和生姜。可见中医治疗流感常运用解表药、清热药、化痰止咳平喘药及补虚药等类药物。

表1 187首治疗甲流处方药物使用频次表(前20位)

2.2性味归经统计结果 对103味中药四气、五味、归经进行统计,结果显示药性多以寒、温、平为主;药味以辛、苦、甘为主,辅以淡、酸味;归经主归肺、胃经,其次归脾、肝、心经。分别见表2及图1～3。将“微寒”“大寒”统一归纳为“寒”、“微温”统一归纳为“温”,得到寒、温性频次分别为1 193次、982次。

图1 187首治疗甲流处方药物四气雷达图

图2 187首治疗甲流处方药物五味雷达图

图3 187首治疗甲流处方药物归经雷达图

表2 187首治疗甲流处方药物性味归经频次表

2.3中药功效统计结果 187首处方中用药共涉及207种功效,得到最常用的功效分别为清热解毒、清热泻火、利咽透疹、疏散风热等,药物功效前20位见表3。

表3 187首治疗甲流处方药物功效频次表(前20位)

2.4关联规则分析 借助 SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法关联分析187首处方中的103味中药。按照预定义角色,设置同现频次≥85,支持度≥0.2,置信度≥0.8,提升度>1.0,最大前项为5,最终得到关联数据12个配伍组合,见表4。

表4 187首治疗甲流处方药物关联规则分析结果

2.5药物聚类分析 运用 SPSS Statistics 26.0对29味高频中药使用频次≥35次的187个处方进行系统聚类分析,将聚类成员设置为3-8类进行探索性分析,采用组间连接法,测量区间设置为皮尔逊相关性,得到聚类树状图,见图4。依据不同类目间的距离,结合专家意见和临床经验分析,共得到5个聚类组合,见表5。

图4 187首治疗甲流处方高频药物聚类分析图

表5 187首治疗甲流处方高频药物聚类分析结果

2.6复杂网络分析 运用 SPSS Modeler 18.0对187首处方进行复杂网络分析,设置线值为绝对、强链接较粗,可显示的最大链接数为80,链接大小连续变化。生成处方中药的整体网络图,尺度大小39～98,链接线粗细标示药物关联的强弱程度,得到中药治疗甲流的核心药物网络为：柴胡、大黄、厚朴、半夏、党参、黄芩、麻黄、防风、金银花、连翘、蝉蜕、薄荷、荆芥、茯苓、芦根、羌活、紫苏子、石膏、知母、白芍、生姜、甘草、桔梗共23味药物,见图5。核心处方主要由银翘散、小柴胡汤、白虎汤等组成。

图5 187首治疗甲流处方核心药物复杂网络图

3 讨 论

流行性感冒在中医学称为“时行感冒”,总属“温病”“外感热病”等范畴。由于正气不足,疫毒病邪夹时令之气乘虚而入,侵袭机体所致[10]。正如古书所言“邪之所凑,其气必虚”“正气存内,邪不可干”,在疾病发作过程中,机体正气可决定是否发病及病情轻重。因此,治疗甲流主应以祛除病邪为核心,兼顾益气扶正。祛邪之法,包括清热解毒、清热泻火、疏散风热等以涤净表里之邪,根据病位,顺应其势,引导邪气以不同出路。扶正之法,则包括补脾益气、助阳解表、固护胃气等,此等法无有碍阻邪气外泄之态,盖乃倒逼祛邪之力,致使机体达至调和平衡之境,由是有益于疾患愈合之道。

中药频次统计结果显示：用药集中在清热药和解表药,反映了治疗本病关键在于清热解毒、疏表透邪。高频中药有柴胡、甘草、黄芩、石膏等,此结果与文献研究[11]及古籍数据挖掘[12]结果相似,均以甘草为高频用药,不同点在于连翘、金银花较为高频。“连翘性凉微苦……轻清而浮,升阳也”,“银花辛凉”“芳香味甘,入脾通肺”,连翘、金银花多主治肺卫之证,病位在表,有疏散风热、清热解毒之效;柴胡、黄芩、石膏等多主治气分热盛证或卫气同病,病位由表入里,病程较长、病情较重。方中柴胡性微寒,味苦、辛,可解表退热、畅达气机,黄芩性寒、味苦,有清热燥湿、泻火解毒的功效。柴胡透表邪,黄芩清里热,此两药为外感热病中经典药对。研究表明,柴胡-黄芩药对通过作用于宿主细胞自噬,来改变病毒生存环境,而达到直接抗病毒作用[13]。甘草性平、味甘,可益气、清热解毒、调和药性。温热之邪易耗气伤脾,甘草可补脾胃之气、益气和中。药理研究表明,甘草中含有的甘草酸和甘草多糖具有抗病毒、增强免疫系统功能以及提高白细胞的杀菌能力[14]。石膏性寒,味辛、甘,归肺胃两经,可清热泻火、生津除烦止渴,尤擅清肺胃之热。《医学衷中参西录》载：“石膏……有透表解肌之力,外感有实热者,放胆用之……”[15]石膏常用于温热邪气侵入气分阶段,是清解气分实热之要药。根据“热者寒之”的治疗原则,选用寒凉药物以清泄里热,而苦寒之品易伤脾阳,需以温性药物为佐。辛有发散、行气行血之用,可发散邪气、透热外出、宣畅气机;苦能泻能燥能坚阴,可清热泻火、燥湿坚阴,多用以治疗热证;甘补益和中、调和药性;辛、苦、甘共奏补泻兼施,外邪得散,正气得以调和,体现了祛邪必当扶正的思想。归经分析结果显示,药物主要入肺经、胃经。如“温邪上受,首先犯肺”“肺位最高,邪必先伤”所言,温病初发时,外邪侵袭卫表,而肺位最高,主气属卫,外合皮毛,故最易受邪。风热疫毒首犯肺卫后由表入里,毒热内传于肺,里热炽盛,邪不得外解,顺入中焦阳明,热结于胃。《灵枢·经脉》曰：“肺手太阴之脉……下络大肠,还循胃口,上膈属肺。”可见肺热易顺传于胃,而致肺胃同病,其归经可体现肺胃同调思想。中药功效统计分析显示,其主要功效为清热解毒、清热泻火、利咽透疹、疏散风热,表明甲流治疗重点在于透邪外出,使邪有出路以顺势而为,以宣散之药祛疫毒于外,使机体功能恢复正常。

通过关联规则分析,共得到12个配伍组合,其中石膏-黄芩、石膏-甘草是最常用药对。石膏与黄芩、甘草同用,能够清肺胃气分之热、泻火解毒,使邪去而正不伤,适用于热毒壅肺、咽喉肿痛诸证。生姜-柴胡是置信度最高的药对。柴胡性微寒、生姜性微温,寒以清热,温则调和脾胃,寒热并用,相辅相成。同时发现生姜、柴胡、甘草、半夏、石膏、黄芩这6味药为临床治疗常用药物的配伍组合,提示治疗甲流常以小柴胡汤加石膏为底方随证治之。方中柴胡疏解少阳热邪,黄芩苦寒泻热、解毒,半夏配生姜可调理脾胃、顾护胃气,石膏清解里热,甘草调和诸药,全方攻补兼施、寒温并用、和解表里,可治疗气分之胆腑郁热证。现代药物研究证明,小柴胡汤能抗病毒、抗炎[16]。而复杂网络分析图得以证明此6味中药的核心性及关键性。

系统聚类分析结果显示,共得到5个聚类组合,根据药物组成情况,初显荆防败毒散、小柴胡汤、白虎加人参汤等中医经典方。类1中含有防风、荆芥、羌活、独活,此为荆防败毒散主要成分。荆防败毒散内含透邪与解毒之药,可外散肌表风毒,内除表里湿邪,疏利郁滞气机,主治时疫风寒袭表证、外感风寒湿邪。该方为古代抗疫经典名方,后被历代医家称为“瘟疫通治剂”[17]。在现代临床应用中治疗流行性及传染性疾病、呼吸系统疾病等均有良好疗效[18]。部分甲流患者初期病情呈风寒束表夹湿之象,若未及时治疗,感邪日久,邪气郁闭,风寒邪气入里化热,进而呈现诸多里热炽盛之象。类2中连翘、薄荷为芳香轻药,可清热解表、宣透肺卫;滑石粉性寒味甘淡,可利尿通淋,助热邪从小便而出;川芎行气活血,舒畅气机,四药可用于温病热入卫气诸证。类3由党参、虎杖、芦根、知母、石膏、甘草组成,类似白虎加人参汤化裁方。石膏清热生津止渴,知母清热生津,两者相须为用;甘草清热解毒、调和诸药;同时以党参易人参,党参性平、味甘,“健脾运而不燥、滋胃阴而不湿,润肺而不犯寒凉……而无刚燥之弊”,补气更为平和;合用芦根甘寒生津“以顾其虚”,虎杖清热解毒、泻热通便、止咳化痰,全方共奏清热生津,可用治外邪入里、里热炽盛伤津诸证,颇有“热病救阴”的思想。类4中白芍可养血和营,大黄内泻热结,桔梗、枳壳为调畅气机之药对,“桔梗为诸药舟楫,载之上浮……俾清气自得上升,则浊气自得下降”“枳壳……功专下气开胸”,桔梗、枳壳一升一降,可使全身气机通畅[19]。四药合用可改善甲流患者常见腹满胀痛、大便不解等症状;类5半夏、柴胡、黄芩可清热解毒、疏邪透表,加厚朴燥湿健脾、茯苓健脾利湿、紫苏子化痰降气、止咳平喘,诸药合用治疗外感热病之气分热盛兼痰湿之邪。临床应注重柴胡-黄芩药对及小柴胡汤化裁方的使用。通过复杂网络分析,得到由23味药组成的中药治疗甲流的核心药物网络,体现了本病治疗重在疏散风热、清热解毒、清肺生津、燥湿化痰、补脾益气,具有攻补兼施、以攻为主的特点。

综上,临床治疗甲流常用中药药性以寒、温为主,药味多辛、苦、甘味,主归肺、胃经,组方多选用清热解毒、清泻肺热、疏散风热、燥湿化痰、补脾益气、顾护胃气等功效的药物。整体治疗原则以祛邪为主,兼顾扶正。通过数据挖掘分析方法,客观揭示了治疗甲流的用药特色和配伍规律,以期为流感的临床用药提供参考,为候选中药及新药研发提供依据。本研究患者数据来源单一且样本量较小,故该研究存在一定局限性,希望今后开展多中心大样本量的研究加以验证,使研究结论更加客观。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。