补肾健脾方对不明原因不孕肾虚型患者解冻移植周期临床结局的影响

蔺会兰,薛淼淼,左晓琦,魏会娟,耿静然

(1. 河北生殖妇产医院,河北 石家庄 050091;2. 河北医科大学第二医院,河北 石家庄 050061)

不明原因不孕指通过不孕症常规检查包括男方精液分析、女方排卵监测及输卵管通畅度检查均未见明显异常者[1],其临床管理方案包括卵巢刺激 (OS)、宫腔内人工授精 (IUI)和体外受精 (IVF)。因不明原因不孕患者不孕症常规检查无异常,对临床管理方案的效果及安全性临床尚缺乏一致意见[2]。体外受精-胚胎移植是不明原因不孕患者终极有效的助孕方式。在体外受精治疗过程中可能会发现这些患者存在如潜在的卵巢储备功能减退、卵母细胞质量下降、胚胎质量下降、子宫内膜容受性异常等[3]。中医认为肾藏精主生殖,肾气充盛天癸泌至是女子受孕的前体条件;脾为后天之本,气血生化之源,若脾肾两虚,气血生化乏源,先天之精无以充养,则胞宫不荣进而导致不孕的发生。本研究观察了补肾健脾方对不明原因不孕肾虚型患者解冻移植周期临床结局的影响,以探讨中医干预的价值。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄<40岁,女方自发排卵且月经规律,卵巢储备功能正常,双侧输卵管通畅。②男方精液基本正常或轻度少弱精。③夫精人工授精(AIH)2次及以上未妊娠且首次解冻移植,满足不明原因不孕临床诊断标准者[4]。④参照《中医病证诊断疗效标准》[5]、《中医妇科学》[6]辨证为肾虚兼脾虚的患者。主症：不孕,月经色黯红或淡黯、质偏稀,腰膝酸软,神疲肢倦;次症：头晕耳鸣、少气懒言、面色淡黄或萎黄、脘腹痞满、性欲降低、精神不振、食欲减退、失眠多梦、夜尿频多、大便稀溏;舌脉：舌淡、淡黯或淡胖,苔薄白,脉沉细或细弱。以上主症必备,次症具备2项或2项以上,结合舌脉即可诊断。⑤患者经宫腔镜检查提示未见宫腔病变。⑥患者签署知情同意书。

1.2排除标准 ①合并子宫内膜异位症、子宫腺肌瘤、子宫肌瘤、子宫畸形者;②合并宫腔粘连、宫腔积液、瘢痕憩室者;③合并一侧或双侧输卵管梗阻、积水未治疗者;④夫妇一方或双方染色体异常者;⑤移植困难者;⑥合并严重内科疾病、全身疾病不适合移植者;⑦既往有不良孕史者。

1.3一般资料 选择2022年1—12月在河北生殖妇产医院生殖中心行解冻移植的不明原因不孕肾虚型患者190例,随机分为对照组95例和观察组95例,2组患者年龄、不孕年限、不孕类型、体质指数(BMI)及基础促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。本研究经河北生殖妇产医院伦理委员会审核通过(20220021,20210002)。

表1 2组不明原因不孕肾虚型患者一般资料比较

1.4治疗方法

1.4.1内膜准备 2组均采用激素替代方案准备内膜,所有患者于月经第2～3天抽取肘静脉血检测FSH、LH、E2、孕酮(P)水平,阴道B超测量子宫内膜厚度,开始口服戊酸雌二醇(拜耳医药保健有限公司广州分公司,国药准字J20171038)3～4 mg,2次/d,记录并根据子宫内膜的厚度、分型、血流及雌激素水平调整用药剂量及时间; 用药11～18 d,子宫内膜厚度≥7 mm,肌注黄体酮注射液40 mg。观察组同时于月经第2天开始给予补肾健脾方加减治疗,基础方组成：黄芪20 g、 党参15 、炒白术20 g、熟地10 g、山茱萸15 g、炒山药20 g、当归15 g、白芍15 g、茯苓10 g,治疗过程中随症加减：经期加王不留行20 g、红花10 g、益母草15 g,伴腰酸加杜仲15 g、菟丝子15 g、烫狗脊15 g,伴睡眠差加百合15 g、远志10 g,伴腹痛加醋延胡索15 g、吴茱萸3 g。每天1剂,饭后服用,用药至囊胚移植后7 d共21～30 d。

1.4.2胚胎复苏及移植 所有胚胎采用玻璃化法冷冻保存,以注射黄体酮日为内膜转化日,转化第3天移植卵裂期胚胎,转化第5天移植囊胚,移植前对囊胚行激光打孔辅助孵出。移植日腹部超声引导下移植1～2枚可移植胚胎,移植位置距离宫底1～1.5 cm。囊胚评分采用Gardner[7]评分系统,根据囊胚腔的大小和是否孵化,将囊胚发育分为6个时期,1～2期的囊胚统称为早期囊胚(EB),3～6期的囊胚根据内细胞团和滋养层细胞分为A、B、C 3个等级。A级：细胞数目多,排列紧密;B级：细胞数目偏少,排列松散;C级：细胞数目很少。

1.4.3黄体支持 移植日开始使用黄体酮阴道缓释凝胶(英国Fleet laboratories Limited,注册证号H29140552)90 mg,阴道用药,每天1次,地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V.,国药准字HJ20170221)10 mg/次口服,每天2次。卵裂期胚胎移植后12 d、囊胚移植后7 d抽血测血清HCG水平。若妊娠继续用药到移植后28 d,B超检查确诊是否临床妊娠,孕12周之前胚胎丢失为早期流产。

1.5观察指标

1.5.1临床结局 观察比较2组间子宫内膜厚度、移植胚胎类型、移植胚胎数、临床妊娠率、早期流产率、多胎率。临床妊娠率=(临床妊娠周期数/移植周期数)×100%,早期流产率=(早期流产周期数/临床妊娠周期数)×100%,多胎率=(多胎妊娠周期数/临床妊娠周期数)×100%。

1.5.2中医证候积分 在用药前后对主症和次症进行评分,主要按无、轻、中、重分别计0,2,4,6分,次症按无、轻、中、重分别计0,1,2,3分,得分越高表示临床症状越严重。

1.6统计学方法 采用SPSS 25.0 统计学软件进行统计处理,组间计数资料比较采用2检验,正态分布计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床结局比较 观察组子宫内膜厚度厚于对照组(P<0.05);临床妊娠率明显高于对照组(P<0.05),2组间移植胚胎数、早期流产率、多胎率比较差异无统计学意义(P均>0.05),但对照组早期流产率有增高趋势。见表2。

表2 2组不明原因不孕肾虚型患者临床结局比较

2.22组中医证候总积分比较 治疗前2组患者中医证候总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。囊胚移植后7 d,观察组患者中医证候总积分较治疗前明显下降(P<0.05);对照组中医证候总积分较治疗前有所下降,但差异无统计学意义(P>0.05);观察组囊胚移植后7 d中医证候总积分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组不明原因不孕肾虚型患者中医证候总积分比较分)

3 讨 论

夫妻同居、有规律的性生活、未采取任何避孕措施1年以上未受孕称为不孕症。随着社会的不断进步,人们生活方式的改变,不孕人群越来越多,在不孕人群中有一部分为不明原因不孕,是指通过常规不孕不育检查方法(拥有正常的输卵管、正常的精液参数、正常的排卵功能)找不到不孕症的病因[8],在不孕人群中约占40%[9]。不明原因不孕患者的助孕方法包括IUI、IVF/卵泡浆内单精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)、诊断性腹腔镜与宫腔镜。有研究发现65.85%的不明原因不孕患者可能存在输卵管功能异常,腹腔镜探查时可发现轻度的子宫内膜异位症病灶[10]。对不明原因不孕患者行宫腔镜检查可以发现宫腔内的微小病变,如子宫内膜息肉、子宫纵隔以及宫腔粘连等[11]。IVF/ICSI-ET是不明原因不孕患者的最终助孕方法,助孕周期短,尤其是38岁以上的患者接受IVF治疗后活产率更高[12]。在IVF/ICSI-ET助孕中发现不明原因不孕患者可能存在卵母细胞成熟障碍、精卵的结合障碍、自身免疫性疾病、子宫内膜容受性异常等。有一项前瞻性研究发现,不明原因不孕组患者的卵巢储备功能及反应性较对照组低,优质胚胎数也显著低于对照组[13]。Haas等[14]研究发现,部分不明原因不孕患者卵母细胞质量差,可能是患者存在高水平的DAN损伤,导致胚胎种植率和活产率显著下降。林琳等[15]研究认为不明原因不孕患者的累积妊娠率较输卵管因素不孕患者显著降低,累积活产率有下降趋势。

中医认为“肾藏精,主生殖”,肾精是孕育胚胎的物质基础,肾气充盛则有助于胞宫纳胎系胎。脾为后天之本,主运化,为气血化生之源,其化生的气血精微物质有助于滋养先天。《圣济总录》云：“妇人所以无子者,冲任不足,肾气虚寒不能系胞,故令无子。”可见肾虚是导致不孕的重要因素。脾肾虚型多为先天禀赋不足,肾气不充或后天房劳,命门火衰,冲任脉虚或寒客胞宫,后天失养,脾阳不足,气血虚弱,胞宫失于温养,宫寒不能摄精成孕。冲任胞宫气血得以滋养,共同作用为胚胎的生长提供物质基础,有利于胚胎的着床及发育。谈勇[6]秉承传统中医,探索创新,发现滋阴与补阳中药序贯治疗可调理女性生殖周期： 补益肝肾,滋阴养血,促进卵泡发育;补肾助阳、暖宫,提高子宫内膜容受性及黄体功能,促进胚胎着床。尤昭玲认为肾是影响卵泡发育及子宫内膜生长的关键因素,肾虚是导致不孕的最主要的原因,且与脾、心、肝相关[16]。也有研究发现益气养血、补肾活血中药可以通过调整女性的内分泌,促进卵泡发育和卵母细胞成熟,从而提高胚胎质量;另外可以通过改善子宫内膜血流,增加子宫内膜容受性,为胚胎着床及其发育提供良好子宫微环境,更有利于胚胎着床[17]。此外,有临床研究发现,补肾健脾中药可以通过改善子宫内膜微血管密度,调节子宫内膜微环境,进而提高临床妊娠率[18-19]。补肾中药具有雌激素样作用,可提高子宫内膜对胚胎接受性,进而改善不孕症的临床结局[20-21]。本研究中补肾健脾方用熟地、山茱萸、白芍补肾填精,黄芪、党参、炒白术、茯苓、炒山药、当归益气健脾,诸药合用使肾精旺盛,气血化生有源。本研究治疗后观察组患者中医证候总积分明显低于治疗前及对照组;对照组治疗后中医证候总积分较治疗前有所下降,但差异无统计学意义;观察组子宫内膜厚度明显厚于对照组,临床妊娠率明显高于对照组。说明补肾健脾中药可以提高卵子质量,增加子宫内膜的厚度。

中医药用于治疗不明原因不孕的研究越来越科学严谨,本研究结果表明中药治疗不明原因不孕症有明显优势,为不明原因不孕症个性化方案的选择提供了依据,但仍缺少高质量的大样本、多中心随机对照试验来证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。