GLP-1RA联合肾衰宁胶囊治疗糖尿病肾病疗效观察

颜建军,韦 辉,李利萍,胡 杨,程木子,程 玲,张文静,张 楠

(邯郸市第一医院,河北 邯郸 056002)

糖尿病肾脏病(DKD)是由于糖尿病患者长期高血糖状态,导致微血管病变,引起肾脏血管压力增高而造成的肾脏结构与功能的损伤病变[1]。糖尿病人群中DKD发病率为20%～40%,DKD作为糖尿病微血管病变的重要阶段,占肾衰竭病因的30%～40%[2-3]。目前,对于DKD的治疗尚缺乏特效药,主要是通过控制血糖、血脂延缓疾病进展,无法彻底根治[4]。胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是新型降糖药,同时可通过抗炎、改善肾脏血流发挥肾脏保护作用[5-6]。近年来中医治疗DKD显示出较好肾保护作用,中医认为DKD可归属于“消渴肾病”“肾消”范畴,病机主要为脾肾气虚,病程迁延日久,肾络瘀阻,治宜益气健脾、活血化瘀[7]。肾衰宁胶囊为中药制剂,具有活血化瘀、健脾益气、通腑泄浊之效,可改善DKD患者肾功能[8-9],但与GLP-1RA联合治疗的研究鲜有报道,鉴于此,本研究探究了GLP-1RA联合肾衰宁胶囊治疗DKD的疗效。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[10]中DKD诊断标准,测量空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,随机静脉血糖≥11.1 mmol/L伴具有高血压、水肿、大量蛋白尿症状,尿蛋白排泄率>30 mg/24 h,估算肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2),且持续3个月以上,经肾穿刺活检确诊。

1.1.2中医诊断标准 中医诊断符合《糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识(2019)》[11]中脾肾气虚兼血瘀证DKD诊断标准,主症为尿频数而清,时有尿浊,肢体倦怠;次症为少气懒言,纳少腹胀,形体浮肿,大便溏薄,舌淡,苔白,脉弱。

1.2纳入标准 ①符合西医、中医DKD的诊断标准;②患者性别不限,年龄35～70岁;③未进行过肾脏手术;④参与本研究前1个月内未接受过GLP-1RA和肾衰宁胶囊治疗;⑤患者自愿签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并心肺肝功能障碍、血液系统疾病及其他内分泌疾病者;②存在精神类疾病及全身感染者;③非糖尿病引起的肾损害者;④存在恶性肿瘤、炎症性肠病及依从性较差者;⑤对本研究药物过敏者。

1.4剔除标准 ①病情恶化以及在治疗过程中死亡者;②中途因各种原因停药或坚持退出本研究者;③研究期间更改治疗方案者。

1.5一般资料 选取2020年11月—2022年11月邯郸市第一医院收治的120例脾肾气虚兼血瘀证DKD患者,按随机数字表法为2组各60例。对照组男36例,女24例;年龄35～70(57.2±6.5)岁;体质指数20～28(24.42±2.37)kg/m2;糖尿病病程3～13(7.81±2.53)年,DKD病程0.5～5(2.41±0.94)年。联合组男34例,女26例;年龄36～70(58.0±6.4)岁;体质指数20～28(24.53±2.25)kg/m2;糖尿病病程3～13(7.85±2.47)年,DKD病程0.5～5(2.48±0.91)年。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.6治疗方法 对2组患者行戒烟戒酒、低盐低糖低蛋白饮食、运动锻炼指导,给予控糖、降压、调脂处理。对照组在以上干预基础上给予GLP-1RA治疗,包括利拉鲁肽注射液(Novo Nordisk A/S,国药准字J20160037,规格：3 mL∶18 mg×1支)0.6 mg/d早餐前腹部皮下注射,7 d后调整剂量为1.2 mg/次,维持剂量用药3个月;或艾塞那肽注射液[Baxter Pharmaceutical Solutions LLC,注册证号H20140821,规格：5 μg(0.25 mg/mL,1.2 mL/支)]早晚餐前1 h于腹部皮下注射,5 μg/次,连续1个月后调整剂量为10 μg/次,维持用药3个月。联合组在对照组治疗基础上联合肾衰宁胶囊(云南雷允上理想药业有限公司,国药准字Z53021547,规格：每粒装0.35 g)口服,3次/d,每次1.75 g,连续服用3个月。

1.7观察指标

1.7.1临床疗效 评估2组治疗3个月后的临床疗效,根据中医证候严重程度计分,0分为无症状,1分为症状轻微,2分为症状中度,3分为症状严重,中医证候改善率=(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分×100%[12]。显效：临床症状基本消失,微量尿蛋白降低≥1/2,血糖恢复正常,中医证候改善率≥70%;有效：症状明显减轻,微量尿蛋白降低低于1/2,血糖恢复正常,中医证候改善率≥30%但<70%;无效：症状未见好转,中医证候改善率<30%。总有效=显效+有效。

1.7.2糖代谢指标 采集2组患者治疗前、治疗3个月后空腹静脉血,采用迈瑞Mindray全自动生化分析仪BS-350S检测FPG、糖化血红蛋白(HbA1c),使用莱恩德LD-96A全自动多功能酶标仪测定空腹血浆胰岛素(FINS)水平;胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)计算公式为(FINS×FPG)/22.5;胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)计算公式为20×FINS/(FPG-3.5)。

1.7.3血脂代谢指标 采集2组患者治疗前和治疗3个月后静脉血,使用迈瑞Mindray全自动生化分析仪BS-350S检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)水平。

1.7.4肾功能相关指标 采用全自动生化检测仪检测2组患者治疗前和治疗3个月后尿微量蛋白及血尿素氮、肌酐、胱抑素C水平。

1.7.5炎性因子指数 采集2组患者治疗前和治疗3个月后静脉血,采用酶联免疫吸附法(ELISA),用上海研启生物科技有限公司人白细胞介素-6(IL-6)ELISA试剂盒、人白细胞介素-18(IL-18)ELISA试剂盒、人C反应蛋白(CRP)ELISA试剂盒检测血清IL-6、IL-18、CRP水平,操作严格按照试剂盒说明书进行;采用特康血液分析仪TEK8530检测中性粒细胞、淋巴细胞计数,计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。

1.7.6血常规相关指标 采取2组患者治疗前和治疗3个月后空腹静脉血,采用特康血液分析仪TEK8530检测红细胞、白细胞、血小板计数。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 联合组总有效率为95.00%,明显高于对照组的81.67%(P<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾脏病患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后糖代谢指标比较 治疗前2组FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、HbA1c比较差异均无统计学意义(P均>0.05);经3个月治疗后,2组FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c均明显低于治疗前(P均<0.05),HOMA-β均明显高于治疗前(P均<0.05),且联合组FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c均明显低于对照组(P均<0.05),HOMA-β明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾脏病患者治疗前和治疗3个月血糖代谢指标

2.32组治疗前后血脂代谢指标比较 治疗前,2组血清HDL-C、LDL-C、TG、TC水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);经3个月治疗后,2组血清LDL-C、TG、TC水平均明显低于治疗前(P均<0.05),血清HDL-C水平均明显高于治疗前(P均<0.05),且联合组血清LDL-C、TG、TC水平均明显低于对照组(P均<0.05),血清HDL-C水平明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾脏病患者治疗前和治疗3个月后血脂代谢指标比较

2.42组治疗前后肾功能指标比较 治疗前2组尿微量蛋白及血尿素氮、肌酐、胱抑素C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);经3个月治疗后,2组尿微量蛋白及血清尿素氮、肌酐、胱抑素C水平均明显低于治疗前(P均<0.05),且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾脏病患者治疗前和治疗3个月后肾功能指标比较

2.52组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前2组血清IL-6、IL-18、CRP水平及NLR比较差异均无统计学意义(P均>0.05);经3个月治疗后,2组血清IL-6、IL-18、CRP水平及NLR均明显低于治疗前(P均<0.05),且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病肾脏病患者治疗前和治疗3个月后血清炎性因子水平比较

2.62组治疗前后血常规指标比较 治疗前2组红细胞计数、白细胞计数、血小板计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05);经3个月治疗后,2组红细胞计数均高于治疗前(P均<0.05),同时联合组高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组糖尿病肾脏病患者治疗前和治疗3个月后血常规指标比较

2.72组不良反应发生情况比较 2组患者在治疗期间均未发生明显不良反应。

3 讨 论

DKD是临床常见内分泌代谢性疾病,其发病确切机制不详,认为与肾脏血流动力学异常、高血糖造成的代谢紊乱、激素和细胞因子作用、遗传因素、环境等多种因素有关[13-14]。目前DKD已成为导致肾衰竭的第二位原因,寻找有效治疗方案刻不容缓。GLP-1RA是治疗2型糖尿病的新型药物,具有保护心血管作用,可直接参与脂质代谢,加速脂肪动员,改善血脂,与肾脏中GLP-1受体结合,改善肾脏血流动力学,延缓疾病进展,还可通过抑制炎症反应,改善微炎症状态保护肾脏[15-17]。苏可等[18]研究显示,GLP-1RA可通过增加AMPK活性,关闭脂肪酸合成代谢途径,抑制DKD大鼠肾脏脂肪沉积。

DKD在中医中属于消渴病继发的“水肿”“关格”等范畴。“水肿”出自《黄帝内经素问·水热穴论》,是以肌肤浮肿为主要表现的疾病的统称,与DKD的水肿症状相似;“消渴”首见《素问·奇病》,《诸病源候论》论消渴“其久病变,或发痈疽,或成水疾”,发病过程与DKD疾病基本一致;《证治要诀》描述“三消久而小便不臭……更有浮在溺面如猪脂,溅在桶边如烛泪”,与大量蛋白尿表现相似;《证治汇补·癃闭·附关格》描述“既关且格,必小便不通,旦夕之间,陡增呕恶……一日即死,最为危候”,记载DKD病情险峻。DKD病位在肾,涉及五脏六腑,属本虚标实证,病因为糖毒、脂毒伤及先天之本,消渴日久,正气虚损,脾肾亏虚,气化不及,水湿泛滥,出现水肿,脾肾气虚可致血行无力,出现血瘀,即因虚致瘀,因此,脾肾气虚、血瘀为DKD主要病机。治法为益气健脾、活血祛瘀。肾衰宁胶囊成分包括丹参、大黄、太子参、黄连、牛膝、半夏、红花、茯苓、陈皮、甘草等,其中丹参活血化瘀,具有改善微循环、抗氧化、抗炎、降脂作用;大黄活血泄浊,也可降血脂、抗炎[18];太子参益气健脾,具有提高免疫、降血糖、降血脂等作用[4];黄连清热燥湿,具有抗菌抗炎、降血糖作用;牛膝补肝益肾活血,具有调节免疫功能、降血糖、消炎等作用[20];半夏燥湿化痰;红花活血化瘀,其可能通过调节血液黏稠度、血清TC等保护肾脏[21];茯苓利水渗湿,健脾安神;陈皮理气健脾,可降血脂、抗氧化;甘草益气补中,解毒止痛,缓和药性。王婷等[22]研究表明,肾衰宁胶囊可提高肾衰竭患者内生肌酐清除率,降低尿素氮和肌酐水平,改善肾小球功能。余灵安等[23]研究表明,肾衰宁胶囊可改善尿毒症患者肾功能及营养状况。

糖尿病状态下存在糖脂代谢紊乱,肾脏组织脂肪沉积,血液黏稠度增加,造成肾小球硬化,最终损伤肾功能。本研究结果显示,FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、LDL-C、TG、TC、尿微量蛋白、尿素氮、肌酐、胱抑素C水平低于对照组,HOMA-β、HDL-C水平高于对照组,表明GLP-1RA联合肾衰宁胶囊可改善DKD患者糖脂代谢和肾功能。

DKD的发生、发展与炎症状态密切相关,DKD患者血清IL-6、IL-18、CRP、NLR等炎症因子水平明显升高[24]。本研究中联合组患者血清IL-6、IL-18、CRP、NLR水平低于对照组,提示LP-1RA联合肾衰宁胶囊可有效减轻DKD患者微炎症状态,利于减轻肾小球损伤。

对于DKD患者而言,血液细胞往往会出现丢失现象,影响红细胞膜蛋白产生,增加其脆性,更大强度破坏红细胞。本研究中联合组患者红细胞计数高于对照组,提示GLP-1RA联合肾衰宁胶囊可升高DKD患者红细胞计数,帮助改善预后。同时,在治疗期间,所有患者并未出现明显不良反应,提示GLP-1RA联合肾衰宁胶囊安全性良好。

综上所述,GLP-1RA联合肾衰宁胶囊治疗可有效改善脾肾气虚兼血瘀证DKD患者糖脂代谢,降低炎症因子水平,减轻微炎症反应,改善肾功能,且安全。但由于本研究样本量相对较小,观察时间较短,结论难免存在偏移,仍需进一步深入研究。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。