熟萸通络方对糖尿病性骨质疏松患者糖代谢和骨代谢的影响

陈 璇,熊 玮,郑美琳,李 德

(新疆医科大学第六附属医院,新疆 乌鲁木齐 830000)

骨质疏松是全身性代谢性骨病,患者骨脆性明显增加,骨质纤维结构明显破坏,骨小梁逐渐减少,骨质逐渐变薄,该病的主要症状为疼痛,伴有身长缩短、驼背,持重物时疼痛加重,严重者可出现行走、坐起、翻身困难[1],糖尿病患者更容易发生骨质疏松[2]。目前临床对糖尿病性骨质疏松除进行积极降糖外,常给予抗骨质疏松治疗,常见药物包括阿仑膦酸钠、阿法骨化醇等,但长期使用可造成胃肠道反应、骨骼疼痛等药物不良反应[3]。中医药治疗糖尿病性骨质疏松具有良好优势,在减轻患者临床症状的同时,能改善患者生活质量[4]。中医认为糖尿病属于“消渴”范畴,其发病日久,可导致肝肾阴虚,肾精亏虚,髓生不足,筋骨失养,发为骨痿[5-6]。糖尿病性骨质疏松以肾虚为本,兼有肝肾不足、脾肾亏虚,痰浊、寒湿、血瘀为标,具有消渴病阴津不足、燥热偏盛的特点,又有骨痿肾精亏虚、筋骨失养等特点[7]。故针对此病机特点,本研究观察了具有补肝益肾、强筋壮骨作用的熟萸通络方治疗糖尿病性骨质疏松的效果及对患者糖代谢、骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①参考《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中的标准符合2型糖尿病的诊断标准;②经双能X射线吸收法测定骨密度(BMD)确诊为骨质疏松症,符合《糖尿病合并骨质疏松中医诊疗标准》[9];③符合肝肾阴虚证的标准[10],主症为腰背部疼痛或腰膝酸软、尿频量多、口渴欲饮、潮热盗汗,次症为耳鸣眩晕、驼背弯腰、五心烦热,舌红苔少,脉沉细;④同意接受本研究治疗,阅读并签署知情同意书;⑤肝肾功能基本正常。

1.2排除标准 ①近1个月内进行过抗骨质疏松治疗者,有骨折病变者;②其他因素或疾病导致的骨质疏松症及原发性骨质疏松症者;③其他类型的糖尿病者;④伴有糖尿病其他严重并发症、长期卧床者;⑤伴其他内分泌、免疫系统疾患者;⑥有心、肝、肾、肺、造血系统严重疾患者;⑦有精神疾患或无法交流、沟通者;⑧伴其他感染性疾患者。

1.3一般资料 选取2021年5月—2023年3月在新疆医科大学第六附属医院诊治的糖尿病性骨质疏松患者80例,按照计算机随机排列分为2组各40例。对照组中男24例,女16例;年龄60～82(69.7±6.2)岁;糖尿病病程4～17(10.84±3.07)年;骨质疏松病程1～8(3.29±0.76)个月;体质指数(24.73±2.38)kg/m2;骨质疏松分级：Ⅰ级14例,Ⅱ级17例,Ⅲ级9例;吸烟史25例,饮酒史19例。联合组男22例,女18例;年龄60～84(70.1±6.4)岁;糖尿病病程3～18(10.22±3.19)年;骨质疏松病程1～7(3.11±0.82)个月;体质指数(24.51±2.46)kg/m2;骨质疏松分级：Ⅰ级12例,Ⅱ级18例,Ⅲ级10例;吸烟史23例,饮酒史18例。2组资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经新疆医科大学第六附属医院伦理委员会审查通过(LFYLLSC20240226-01)。

1.4治疗方法 对照组：进行西医常规治疗,包括健康教育、饮食控制、适当运动、戒烟戒酒,使用度拉糖肽(Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注册证号S20190022,规格：1.5 mg/支)进行血糖控制,1.5 mg/次,1次/周;阿仑膦酸钠维D3片(Merck Sharp & Dohme Ltd.,国药准字J20140022,规格：70 mg×2800IU/片)早餐前30min空腹温服,1片/次,1次/周,治疗时间6个月。联合组：在对照组治疗基础上给予熟萸通络方治疗,组方：熟地黄30 g、山茱萸15 g、鸡血藤30 g、黄芪30 g、白芍15 g、牡丹皮10 g、山药15 g、三七6 g、芦根20 g、地龙10 g、仙灵脾15 g、牛膝15 g、茯苓10 g、泽泻10 g、骨碎补10 g、甘草6 g。视物模糊者加桑叶10 g、菊花10 g,关节疼痛者加威仙灵15 g、木瓜15 g,疼痛甚者加没药10 g、乳香10 g,耳聋足痿甚者加枸杞子30 g,由本院煎药室统一煎煮,每天1剂,每剂取药液350 mL,患者于早晚饭后半小时温服,治疗时间6个月。

1.5观察指标 ①骨质疏松治疗效果：参照文献[11]制定评定标准,显效：疼痛消失,骨密度增加;有效：疼痛显著减轻,骨密度未降低;无效：疼痛无改变或加重,骨密度降低。②中医证候疗效：参考文献[10]制定疗效评定标准,结合肝肾阴虚证的主次症量化评分总和评定。临床痊愈：症状和体征基本消退,证候评分减小≥95%;显效：症状和体征明显减轻,证候评分减小≥70%但<95%;有效：症状和体征减轻,证候评分减小≥30%但<70%;无效：症状和体征无改变,证候评分减小<30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/40×100%。③获取患者治疗前(就诊当日)和治疗后(治疗6个月后的第2天)静脉血标本,运用葡萄糖酶法检测空腹血糖(FPG)水平,运用乳胶凝集反应法测定糖化血红蛋白(HbA1c),采用自动酶标仪(拓赫TMR-100型)测定血浆1 型胶原 β-C 端端肽(β-CTX)、骨型碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素N 端中间片段(N-MID)水平,按照公司生产的试剂盒中酶联免疫法操作规范进行。④在治疗前(就诊当日)和治疗后(治疗6个月后的第2天)对患者的血糖波动情况使用瞬感血糖仪(雅培辅理善型)进行评估,测定血糖变异系数(CV)、血糖标准差(SD)、平均血糖波动幅度(MAGE)。⑤在治疗前(就诊当日)和治疗后(治疗6个月后的第2天),使用双能X线吸收法测定患者L1～4、股骨颈、股骨粗隆、Wards三角区的BMD。

1.6统计学方法 采用SPSS 26.0软件处理数据,计数资料比较采用2检验,计量资料满足正态分布则以表示,以独立t检验进行组间比较,以配对t检验进行组内比较,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组骨质疏松疗效 治疗6个月后,联合组骨质疏松的治疗总有效率为85.0%,对照组为65.0%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病性骨质疏松患者治疗6个月后骨质疏松疗效比较 例(%)

2.22组中医证候疗效比较 治疗6个月后,联合组中医证候治疗总有效率为95.0%,对照组为80.0%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病性骨质疏松患者治疗6个月后中医证候疗效比较 例(%)

2.32组血糖指标比较 治疗后,2组FPG、HbA1c均较治疗前明显降低(P均<0.05),且联合组FPG、HbA1c均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病性骨质疏松患者血糖指标比较

2.42组血糖波动情况比较 治疗后,2组CV、SD、MAGE均较治疗前明显降低(P均<0.05),且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病性骨质疏松患者血糖波动情况比较

2.52组骨代谢指标比较 治疗后,2组血清β-CTX水平均较治疗前明显降低,血清BALP、N-MID水平较治疗前明显升高,且联合组治疗后的血清β-CTX水平明显低于对照组,血清BALP、N-MID水平明显高于对照组,各指标比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病性骨质疏松患者血清骨代谢指标水平比较

2.62组骨密度比较 治疗前, 治疗后,2组L1～4、股骨颈、股骨粗隆、Wards三角区的BMD均较治疗前明显增高(P均<0.05),且联合组上述各部位的BMD均明显高于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组糖尿病性骨质疏松患者不同部位骨密度比较

3 讨 论

糖尿病患者长期高血糖可影响肾小管重吸收钙磷等物质,引起甲状旁腺亢进,进而刺激破骨细胞活性,造成骨骼进一步溶解进入血液,引起骨密度下降,骨吸收能力提高,造成骨质疏松[12-13]。BALP是骨形成的标志物,在糖尿病性骨质疏松患者机体中呈低表达,与高血糖造成的晚期糖基化终产物过度分泌有关[14]。目前研究认为大量晚期糖基化终产物可促进成熟骨细胞硬化素分泌,抑制成骨细胞BALP的表达,导致血清BALP水平显著降低[15]。β-CTX是破骨细胞骨吸收的标志物,糖尿病患者高血糖可诱发持续炎症反应,大量炎症因子可促使破骨细胞骨吸收活性增强,进而提高β-CTX的水平[16-17]。N-MID是反映成骨细胞活性的标志物,能与胶原纤维形成网状结构,促进钙质沉积,进而增加骨骼骨密度及韧性,还能促进成骨细胞增殖分化[18]。故调节骨代谢是治疗骨质疏松的有效途径之一。

中医将糖尿病性骨质疏松症归为“消渴后骨痿”的病证范畴,由于阴虚燥热日久,导致肝肾亏虚,肝主筋,肾主骨,肾精渐亏,则气血不足,致气血运行不畅,经络不通,筋骨失养,形成骨痿[19]。笔者认为糖尿病性骨质疏松当从骨络论治,以滋肝补肾为主,重在活血通络,故选用熟萸通络方治疗。该方以熟地、山茱萸作为君药,熟地能强筋健骨、滋阴补肾、益精填髓,与山茱萸配伍可增强滋补肝肾、益精填髓之效。黄芪、山药、骨碎补、牛膝、鸡血藤、三七为臣药,牛膝补肝益肾、强筋壮骨、通经活血;黄芪扶正固本、健脾补气;山药养阴补气、健脾补肾;骨碎补活血通络、强身健骨;三七活血化瘀,鸡血藤舒筋活络活。其余药用作佐使药,其中泽泻利湿泄浊,防熟地之滋腻;茯苓渗湿健脾;牡丹皮泻虚热;芦根清热生津、除烦;白芍敛阴养血、柔肝止痛;仙灵脾助阳补肾,阳中求阴;地龙通络活血;甘草调和诸药;全方合用,共同发挥补肝益肾、滋阴补肾、益精填髓、强筋壮骨之效。现代药理研究表明,熟地黄可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、RAPI、RAS、低氧诱导因子-1、VEGF、CGMP-PKG等多个信号通路,对骨代谢发挥双向调控作用,促进骨形成,改善骨周围组织代谢,发挥抗骨质疏松作用[20]。山茱萸可通过CASP3、ADR、JUN、SLC6A4、MAOA、CHRM、MAOB等多条信号通路,对糖尿病发挥多靶点、多途径作用[21]。使用网络药理学技术研究结果发现,山药-黄芪防治2型糖尿病骨质疏松涉及活性化合物36个,包括31个相关靶基因,17条信号通路的关键靶点,体现重要多靶点、多成分、多途径的优点[22]。骨碎补防治骨质疏松症包括18种活性成分,可能通过调控AGE-RAGE信号通路、Th17细胞分化信号通路、TNF信号通路、HIF-1信号通路、IL-17信号通路发挥治疗作用[23]。牛膝中含有11种有效成分,可能通过Toll样受体信号通路、Janus激酶/信号传导及转录激活因子信号通路、核因子κB信号通路、PI3K/Akt信号通路对骨质疏松发挥防治作用[24]。丹参可通过调节骨代谢水平以抑制糖尿病大鼠的牙槽骨骨质疏松的发生[25]。鸡血藤可通过调节Wnt/β-catenin信号通路改善骨质疏松性骨折术后大鼠的骨密度和上调LRP5、Runx2、β-catenin蛋白表达而发挥抗骨质疏松作用[26]。这些研究均说明熟萸通络方具有抗骨质疏松作用。

本研究经临床观察发现,联合组的中医证候疗效及骨质疏松治疗疗效均优于对照组,血糖、血糖波动情况、骨代谢指标和BMD改善情况均明显优于对照组。表明联合熟萸通络方治疗有助于提高糖尿病性骨质疏松的治疗效果,明显减轻中医症状,控制血糖平稳,可通过调节骨代谢,进一步提高骨密度。然而本研究时间较短,未进行更长期的随访观察,今后应进行深入探讨研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。