piRNA/PIWI在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展

卢芳 李家锋 曹焜 吕中静 鲍强

摘要：piRNA属于小的单链RNA，其5'端含有一个单磷酸基和强尿嘧啶偏向性，其3'端2-OH被甲基化。通常与PIWI蛋白家族成员结合来发挥调节功能。诸多研究表明piRNA/PIWI在多种恶性肿瘤中表达改变预示着截然不同的临床结果，可能作为头颈部鳞状细胞癌发生发展过程中的潜在生物标志物或治疗靶点。鉴于piRNA/PIWI在头颈部鳞状细胞癌中的功能意义仍然未知，本文对piRNA/PIWI的生物功能及其在头颈部鳞状细胞癌中的作用进行综述，旨在为头颈部鳞状细胞癌的诊断及治疗开辟新思路，以期实现肿瘤的早期检测和治疗干预。

关键词：PIWI蛋白；piRNA；头颈部鳞状细胞癌；生物标志物

中图分类号：R739.91                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.04.037

文章编号：1006-1959（2024）04-0188-05

Research Progress of piRNA/PIWI in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

LU Fang1，2，LI Jia-feng2，CAO Kun2，LYU Zhong-jing2，BAO Qiang2

（1.School of Stomatology，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221009，Jiangsu，China;

2.Department of Stomatology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou 221002，Jiangsu，China）

Abstract：piRNA is a small single-stranded RNA， its 5' end contains a single phosphate group and strong uracil bias， and its 3' end 2-OH is methylated. It usually binds to members of the PIWI protein family to exert regulatory functions. Many studies have shown that the expression changes of piRNA/PIWI in a variety of malignant tumors indicate different clinical results， which may be used as a potential biomarker or therapeutic target in the development of head and neck squamous cell carcinoma. In view of the functional significance of piRNA/PIWI in head and neck squamous cell carcinoma is still unknown， this article reviews the biological function of piRNA/PIWI and its role in head and neck squamous cell carcinoma， aiming to open up new ideas for the diagnosis and treatment of head and neck squamous cell carcinoma， in order to achieve early detection and treatment intervention of tumors.

Key words：PIWI proteins;piRNA;Head and neck squamous cell carcinoma;Biomarker

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是头颈部普遍多见且预后较差的恶性肿瘤，吸烟、酒精和HPV感染是最常见的危险因素[1]。淋巴结转移是造成HNSCC预后及生存率不佳的主要原因，因此早期发现是改善患者预后和提高存活率的关键因素，然而早期HNSCC一般是无症状且进展缓慢的，因此寻求一个高精度、高准确性的标志物或临床靶标是十分必要的[2]。PIWI蛋白相互作用RNA（PIWI-interacting RNA，piRNA）是近年来各种癌症治疗研究方向的一个新兴参与者，但迄今为止在头颈部鳞癌中尚未得到广泛研究。然而，piRNA可能作为独特的治疗靶点和分子标志物，用于早期检测和有效治疗HNSCC，因此本文对piRNA及PIWI蛋白的分子机制和生物学功能以及piRNA/PIWI在HNSCC中的生物学基础及作用前景作一简要综述，旨在为HNSCC的研究及治疗提供新策略，提升HNSCC患者的预后及生存率。

1 piRNA

1.1 piRNA概述  非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一類拥有特殊功能的小RNA分子，在发育和体内平衡中发挥着关键作用，特别是癌症中ncRNA的频繁失调会导致肿瘤的发生、发展和转移。ncRNA可分为管家和调节ncRNA。调节性ncRNA以200个核苷酸为界进一步分为小ncRNA和长ncRNA。小分子ncRNA又分为小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和piRNA[3]。piRNA是一种新型的小ncRNA，长度为26～30个核苷酸，最初于2006年在哺乳动物睾丸内发现，可以同高度保守的RNA结合蛋白PIWI相互结合，并利用这种表观遗传机制在哺乳动物生殖系细胞中发挥其功能[4]。自piRNA发现以来，主要在生殖系统中得到广泛研究，研究认为其仅仅在生殖细胞中起调节转座子的功能，然而，随着不断的深入研究发现piRNA在多种恶性肿瘤中的异常差异表达，会改变肿瘤的发展进程，有希望成为调节癌症患者临床结果的有吸引力的临床靶标[5]。

1.2 piRNA的生物发生  piRNA有3个来源：转座子、mRNA和IncRNA。而成熟的piRNA来源主要有两种途径：初级合成机制和“乒乓”扩增循环机制[6]。piRNAs来源于特定的基因组位点，称为piRNA簇[7]，长的单链前体piRNA由piRNA簇转录后被PIWI蛋白切割，继而产生初级piRNA。miRNA和siRNA都来源于双链RNA前体，并被核糖核酸酶Dicer加工，而piRNA不依赖Dicer[8]。初级合成通过RNA聚合酶沿着异染色质DNA模板链的3到5方向移动，促piRNA链的延伸，最终产生前体piRNA。pre-piRNAs通过核孔运出细胞核并聚集在核周。Yb小体通常位于线粒体周围，pre-piRNAs与Yb小体结合可以增强PIWI和piRNAs的结合能力[9，10]。PIWI蛋白通过识别piRNA的5'端结合，与前体piRNA结合形成沉默复合体piRISC，线粒体中的Zuc蛋白作为单链特异性核酸内切酶切割pre-piRNA，预示着5端的加工与成熟，而前体piRNA的3端被一种叫做Trimmer的酶切割，最后，成熟的piRNA在其3'末端被甲基转移酶进行2'-OH甲基化，形成稳定的piRNA[11，12]。

果蝇有3种PIWI蛋白：PIWI、Aubergine（Aub）和 Argonaute 3（Ago3），每种都与不同的piRNA群结合。在“乒乓”扩增循环中，piRNA不是与PIWI蛋白结合，而与Ago3或Aub蛋白结合。“乒乓”循环从将piRNA簇衍生的piRNA加载到Aub开始。这种piRNA对转座子（TE）是反义的，并引导Aub在细胞质中清除互补的转座子mRNA。最终，Aub切割TE的mRNA并导致其破坏以及5'piRNA前体的产生。这个新生成的piRNA被加载到Ago3并被进一步处理以产生二级piRNA。Ago3上的二级piRNA对TE有意义，并切割新生成的前体转录物，这些前体转录物加载到Aub中以启动新一轮的piRNA生成，称为“乒乓”循环[13]。PIWI蛋白是核蛋白，存在于卵巢的生殖细胞和体细胞中，而Aub和Ago3是细胞质的，主要存在于生殖细胞，而体细胞中缺乏Aub和Ago则没有乒乓循环[14]。

1.3 piRNA/PIWI在肿瘤中的生物学功能  piRNA/PIWI可以利用对转座子的沉默来保护基因组的完整性[15]，几乎在每一个真核生物的基因组中，都隐藏着大量被称为转座子的序列。转座子是可以在染色体DNA上反复复制和转移的DNA序列，当转座子处于活动状态时，频繁的复制和转移会增加癌症的风险，而这种频繁的失调则可能是癌症的主要致病机制之一，TE可导致遗传的多样性和不稳定性，对物种的进化具有重要意义。最重要的TE抑制机制之一就是PIWI/piRNA途径，piRNAs和PIWI蛋白构成了piRNA通路的核心[16]。piRNAs不仅可以在转座子范围内指导DNA甲基化，还可以在非转座子基因座上引导DNA甲基化，因此piRNA及其PIWI蛋白可以通过调节DNA甲基化引起肿瘤发生[17]。有研究表明[18，19]，piRNA具有作为监测系统降解反转录转座子相关mRNA的能力，以防止转座子序列的普遍扩散，piRNA可以使用类miRNA机制来抑制其靶基因的表达，推测piRNA在肿瘤抑制方面的潜在功能。另一项研究发现[20]，在OSCC中piR-1037表达的上调会使癌症干细胞产生顺铂抗性，这表明piRNA在维持肿瘤细胞的干细胞特性方面具有一定作用。因此，靶向piRNA/PIWI通路可能是未来有前景的化疗方向。

2 PIWI蛋白

PIWI蛋白最早发现于果蝇，在果蝇雌性生殖系中主要位于细胞核中[21]，而人源PIWI基因首先在人类睾丸组织中发现，目前认为此种类型的蛋白质对piRNA的生物合成及其主要功能至关重要[22]。PIWI蛋白是piRNA作用途径的中心，即piRNA调节作用的发挥离不开PIWI蛋白的配合。人源PIWI蛋白主要包括PIWIL1（HIWI）、PIWIL2（HILI）、PIWIL3和PIWIL4（HIWI2）这4种类型，已發现PIWI蛋白的表达与多种癌症患者的不良临床结果之间存在非常强的相关性[23]。有研究称在皮肤和口腔伤口的愈合环节检测到PIWI基因的表达，发现PIWI基因始终在不同部位的皮肤和口腔黏膜中表达[24]，表明PIWI蛋白可能参与皮肤与黏膜伤口愈合的某一环节。还有研究表明HIWI在口腔癌中的过表达会导致不良预后[25]。近年来有学者[26]发现在经过乙醇和乙醛处理的正常口腔角质形成细胞中PIWIL4持续上调，这表明PIWIL4蛋白可能与口腔鳞状细胞癌（OSCC）的危险因素有关。在OSCC中PIWIL2在肿瘤微环境中的肿瘤上皮细胞和巨噬细胞中表达，后又通过实验发现PIWIL2主要在恶性和恶变前组织中表达[27]，这表明PIWI蛋白在OSCC的预后中具有重要价值。之后，相关研究证实了PIWIL2在OSCC细胞系和组织中过表达，并且与恶性阶段显著相关。此外，在人类OSCC细胞系Tca8113中沉默PIWIL2表达后，不仅导致细胞周期停滞以及细胞凋亡，细胞的迁移和侵袭能力也受到影响[28]。以上研究结果均表明PIWI蛋白不仅在其他恶性肿瘤中发挥重要作用，在头颈部鳞状细胞癌发生发展中的作用也不容小觑，但PIWI家族的具体作用机制仍需进一步探究。

3 piRNA/PIWI与头颈部鳞状细胞癌

人类基因组中包含了超过2000个piRNA基因，piRNA几乎遍布在整个基因组中。目前已有众多研究表明PIWI蛋白有望应用于包括胰腺癌[29]、结直肠癌[30]和泌尿生殖系统癌[31]在内的多种癌症的早期检测和治疗干预。而最新的一些研究也陆续发现piRNA在多种恶性肿瘤中有致癌或抑癌作用。piRNA可作为结肠癌早期诊断的生物标志物[32]，并与透明细胞肾细胞癌的预后有关[33]，同时可在体外和体内抑制人胶质母细胞瘤和胃癌的细胞活性[34，35]。

3.1 piRNA的差异表达与HNSCC  早在2011年就有学者提出piR-NONHSAT102574和piRNONHSAT144936表达与头颈癌中的NOTCH突变相关[36]，这一发现提示piRNA在头颈部肿瘤中也具有一席之地，piRNA可能与HNSCC患者的临床病理特征、不同亚型和相关危险因素有关为了鉴定区分非恶性组织和肿瘤组织的piRNA，有学者检测了12种包括头颈部鳞癌在内的不同类型肿瘤样本5752例，结果显示在肿瘤中表达的piRNA数量远超非恶性组织，且piRNA的差异表达可能与肿瘤临床分期有关[37]。

3.2 piRNA/PIWI与相关危险因素  有研究分析了43个非恶性和455个HNSCC样本中的piRNA表达，最后发现共有305个piRNA在非恶性和肿瘤组织中得到了强有力的表达，但肿瘤组织中piRNA的表达更为丰富，且有仅仅只在非恶性组织中或肿瘤组织中单独表达的piRNA[38]，这与之前的研究结果是一致的。同时进一步验证了在HPV阴性和阳性患者中piRNA的表达存在差异，在具有最高致癌潜力的HPV16和HPV18中，piRNA FR140858的丢失可能会促进微型染色体维持复合物组分7（MCM7）表达，而MCM7的表达是通过HPV病毒癌基因E736的活性诱导的，并且与宫颈癌中的HPV感染显著相关，这提示piRNA与HNSCC患者的相关危险因素有关。

有报道称[39]，通过分析癌症基因组图谱（TCGA）中256个当前吸烟者和终生不吸烟者样本的RNA测序数据，筛选发现了4个piRNA在吸烟诱导的HNSCC中表达失调，这些改变的piRNA与TP53突变和TP53突变－3p缺失几乎同时发生，且它们可能和PIWIL1一起参与了TP53的突变和3q26、8q24和11q13的扩增。其中NONHSAT123636和NONHSAT113708与肿瘤分期有关，NONHSAT067200与患者生存率有关，NONHSAT081250与吸烟改变的PIWIL1蛋白表达有关。此外，之前已发现NONHSAT105870与乳腺癌有关，这表明同一个piRNA可能拥有调节不同恶性肿瘤的能力[40]。之后又深入研究了HPV诱导的HNSCC患者中的piRNA改变，发现上调piRNAs表达和PIWIL4表达之间存在正相关性，同时通过体外实验验证了多种piRNAs在HPV阳性癌细胞与HPV阴性正常细胞系中呈现出不同的表达量[41]，证实了piRNA/PIWI通路可能参与HNSCC肿瘤的发生发展，但具体机制仍然是未知的。

3.3 piRNA/PIWI 的作用前景  相关研究使用从40例HNSCC患者获得的下一代RNA测序（RNA-seq）数据，比较饮酒者和不饮酒者之间HNSCC样本的piRNA和PIWI蛋白表达，经体外实验证明piR-35373、piR-266308、piR-58510和piR-38034，在饮酒组和非饮酒组之间显著失调，其中piR-58510和piR-35373的低表达与患者生存率的提高显著相关[26]，同时还发现乙醇会引起piR-35373、piR-266308、piR-58510和piR-38034的上调。人PIWIL4蛋白在乙醇和乙醛处理的正常口腔角质形成细胞中持续上调。以上结果表明piRNA/PIWI通路还参与了酒精相关的HNSCC肿瘤的发生发展，而体外实验确定的4种与饮酒有关的piRNA可能潜在地用作早期检测HNSCC的治疗靶点或生物标志物。鳞状细胞癌的发生离不开鳞状上皮的恶变，除口腔黏膜外，皮肤通常也属于鳞状上皮，也可以患癌。最新的一项研究发现在伤口愈合过程中，皮肤和口腔黏膜上皮中均检测到大量的piRNA表达，同时，在皮肤和口腔伤口愈合中也检测到PIWI基因的表达，且4种人类PIWI基因的mRNA都存在于人类皮肤和颊黏膜样本中[24]，这证明piRNA/PIWI路径未来可能在口腔鳞癌的伤口愈合过程中发挥未知作用。

OSCC是最常见和最具侵袭性的头颈癌类型之一，放化疗的耐受是导致患者肿瘤转移以及术后复发的主要原因，piR-1037的基础表达对OSCC细胞具有致癌作用，此外piR-1037表达水平与OSCC对顺铂化疗的化学抗性密切相关，并通过实验证明piR-1037表達的上调可以通过抑制顺铂化疗诱导的细胞凋亡和OSCC细胞中化学抗性生物标志物的表达来增强化学抗性[20]，近来在乳腺癌中也有类似报道[42]。因此，临床上利用RNA干扰介导的基因沉默来选择性沉默piR-1037可能大大提高OSCC患者的化疗效果，从而延缓肿瘤转移进程。

4总结

piRNA作为长度只有26～30 nt的短RNA片段，在细胞中的寿命很长，且几乎在人类所有基因组中均有分布，这表明piRNA不像长的RNA片段那样容易被分解，同时可以轻松穿过细胞膜，并且可以更长时间的存在于细胞核和细胞质中发挥各种各样的作用，那么piRNA作为一种潜在的非侵袭性方法在癌症诊断、治疗和预后中都是十分有前景的，但目前大多数研究都集中在HNSCC中piRNA和PIWI蛋白的异常表达，piRNA/PIWI异常表达介导肿瘤发生的机制以及具体哪些下游靶标在癌症中被piRNA/PIWI复合物直接调控仍不明确。尽管如此，随着研究的不断深入，piRNA/PIWI定当在不久的将来给HNSCC的诊断以及治疗带来新突破和新高峰。

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收稿日期：2023-02-07；修回日期：2023-03-03

編辑/王萌