卡瑞利珠单抗结合靶向药物治疗耐药晚期肝癌患者的疗效探究

李孝楼，许智凤，陈颖，周文，洪美珠，魏光敏

福建医科大学孟超肝胆医院肿瘤科，福建福州 350025

原发性肝癌在恶性肿瘤疾病中具有较高的发病率，位居第四位，死亡率位居第二位[1]。在晚期肝癌患者中，产生不同程度的慢性免疫刺激，激活反馈机制，导致T细胞的细胞毒性能力逐渐减弱，同时癌细胞发展抵抗机制，逃避机体的免疫控制，出现细胞耐药[2]。若未及时予以治疗，癌细胞将出现复发转移扩散，加大治疗难度，缩短生存周期。当肿瘤细胞表达高水平的程序性死亡受体-1时，可通过激活信号通路来抑制免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击[3]。阻断程序性死亡受体-配体1通路可打破免疫耐受，恢复免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。卡瑞利珠单抗为抗程序性死亡受体-1的单克隆抗体，对于肝癌肿瘤细胞的免疫逃逸具有一定抑制作用[4]。基于此，本研究随机选取2022年5月—2023年5月福建医科大学孟超肝胆医院肿瘤科收治的80例耐药晚期肝癌患者为研究对象，旨在探索靶向药物与卡瑞利珠单抗联合治疗价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院接诊的80例耐药晚期肝癌患者为研究对象。使用随机数表法分成对照组、观察组，各40例。对照组中男26例，女14例；年35~70岁，平均（59.52±4.34）岁；肿瘤直径4~10 cm，平均（7.44±1.24）cm；Child-Pugh分级：A级22例，B级18例。观察组中男30例，女10例；年龄42~72岁，平均（59.88±4.59）岁；肿瘤直径3~11 cm，平均（7.82±1.19）cm；Child-Pugh分级：A级25例，B级15例。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准审核。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄在18岁以上；②一线索拉非尼治疗进展的晚期原发性肝癌患者；③可测量直径的肿瘤病灶数量在1个以上；④无法经手术方法完全切除；⑤患者/家属知情研究内容，签订同意书。

排除标准：①患者有器官移植史；②合并其他系统恶性肿瘤疾病者；③存在严重免疫缺陷者。

1.3 方法

对照组采取靶向药物治疗：瑞戈非尼（国药准字HJ20171300，规格：40 mg），口服用药，1次/d，80 mg/次，服用21 d，停7 d；若不良反应无法耐受，则计量减半，待不良反应缓解后逐渐增加计量。以28 d为治疗周期，连续治疗4个周期。

观察组靶向药物联合卡瑞利珠单抗用药：靶向药物治疗方案与对照组相同，卡瑞利珠单抗（国药准字S20190027，规格：200 mg）。以静脉注射给药，剂量为3 mg/kg，每隔21 d用药1次，肿瘤进展或出现G3级及以上不良反应。

1.4 观察指标

①疗效指标观察：采用mRECIST实体瘤疗效评价标准，即基线通过增强CT和/或MRI检查，选定可测量靶病灶，总靶病灶数<5个，每个脏器靶病灶<2个，计算其径线总和。可测量靶病灶定义为：在动脉期增强显影的肿瘤病灶至少有一条可精准测量的最大径线≥10 mm，若转移淋巴结其短径≥15 mm，其对肿瘤病灶予以评估。通过治疗所有肿瘤病灶未出现动脉期增强，为完全缓解；和治疗前比较，靶病灶径线总和缩小≥30%，为部分缓解；靶病灶径线总和≥20%或者发现新生病灶，为进展；肿瘤细胞直径和治疗前相比，靶病灶径线总和缩小未达到部分缓解、增长未达到进展，为稳定。客观缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%；疾病控制率=客观缓解率+稳定率。②在治疗前后，对患者空腹状态下外周静脉血（3 mL）进行采集，对肿瘤标志物水平（甲胎蛋白、糖类抗原199、癌胚抗原）和血小板指标进行检验。③汇总患者治疗期间出现手足皮肤反应、腹痛腹泻、蛋白尿、高血压等不良反应发生情况，计算总发生率。

1.5 统计方法

选取SPSS 20.0统计学软件处理数据，实验室指标为计量资料，符合正态分布，采取t检验，用（）表示，疗效和不良反应为计数资料，实施χ2检验，用例数（n）和率（%）表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比

观察组客观缓解率与疾病控制率均明显比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效对比

2.2 两组患者实验室指标对比

治疗前，两组实验值指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组甲胎蛋白、糖类抗原199、癌胚抗原和血小板均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者实验室指标对比()

表2 两组患者实验室指标对比()

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值甲胎蛋白（ng/mL）治疗前463.67±40.58 460.67±38.63 0.338 0.735治疗后293.45±26.45 226.57±24.68 11.692<0.001糖类抗原199（U/mL）治疗前154.68±27.45 155.64±26.28 0.159 0.873治疗后109.28±16.67 88.45±15.64 5.763<0.001癌胚抗原（ng/mL）治疗前24.68±5.15 24.76±5.26 0.068 0.945治疗后19.67±3.68 16.64±3.77 3.637<0.001血小板（×109/L）治疗前93.58±11.58 92.48±10.67 0.441 0.659治疗后81.15±10.65 71.75±11.43 3.805<0.001

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

近些年，在饮酒、进食霉变食物、遗传等因素的综合影响下，肝癌的临床发病率明显增长且发病群体趋于年轻化，严重降低患者生存质量，危及生命[5]。肝脏免疫抑制细胞群可减少主体免疫和炎症对肝脏的损伤，在肝癌晚期因为免疫机制致使癌细胞出现免疫逃逸，细胞耐药，从而影响抗肿瘤效果[6-7]。因此，探索耐药晚期肝癌患者的药物治疗方案，控制癌细胞进展，延长生存时间具有重要意义。

本研究对照组采取单一靶向药物治疗，观察组联合卡瑞利珠单抗。观察组客观缓解率和疾病控制率分别是47.50%和77.50%，高于对照组的25.00%、52.50%（P<0.05）。说明靶向药物与卡瑞利珠单抗联合治疗耐药晚期肝癌患者，有利于控制病情进展。上述结论与朱帝文等[8]研究结果相一致，其联合治疗组客观缓解率为47.50%、疾病控制率为76.20%均显著高于对照组的15.00%、40.00%（P<0.05），进一步证实本研究结论可靠性。本研究中观察组治疗后肿瘤标志物与血小板指标均低于对照组（P<0.05），说明联合治疗对于耐药晚期肝癌具有良好的抗肿瘤效果[9]。分析原因：瑞戈非尼可同时抑制VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR，并且深度阻断不同信号通路间的Cross Talk逆转索拉非尼导致的耐药机制[10-11]。然而单一靶向药物治疗难以全面控制肝癌细胞进展，整体效果不够理想。同时联合用药卡瑞利珠单抗，该药作为单克隆抗体药物，可通过与肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1结合，抑制PD-L1与程序性死亡受体-1在T细胞上的相互作用，从而阻碍肿瘤细胞对免疫系统的逃逸[12-13]。用药后促使肿瘤细胞表面的PD-L1表达下调，减少肿瘤对T细胞的免疫逃逸机制，提高肿瘤细胞的免疫识别性。同时，可激活被压制的肿瘤特异性T细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，进一步激发免疫应答，降低肿瘤标志物水平，提高肝癌疾病控制效果[14-15]。两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明靶向药物联合卡瑞利珠单抗仍具有良好的耐受性。

综上所述，耐药晚期肝癌患者的临床治疗中运用靶向药物联合卡瑞利珠单抗方案可有效降低肿瘤标志物水平，发挥良好的抗肿瘤机制，提高疾病控制率，联合用药患者耐受性良好，适合应用。