血浆置换在重症免疫相关性皮肤病中的应用进展

钟瑶 夏荣

(复旦大学附属华山医院输血科，上海 200040)

PE 是将患者病理性血浆通过离心或滤过膜的形式分开并去除，替换成其他置换液的1 种治疗方式，主要分为离心式血浆置换和滤过膜式血浆置换。 离心式血浆置换是依据不同血液成分的比重不同，通过离心力将不同血液成分分开；滤过膜式血浆置换则是依据不同血液成分的分子量和体积的差异，抗凝全血高速通过微孔滤器时，只允许血浆通过，分离出的血浆被转移至废液袋中去除，或者在选择性吸附后，同其他血细胞成分一起回输给患者，其中最常见的是双重滤过血浆置换(double filtration plasmaphaeresis， DFPP)[1]。 有研究表明这两种方式的PE 在大多数疾病治疗的安全性和有效性上并无明显差异。 但在某些疾病治疗中，如格林巴利综合征，离心式血浆置换的治疗效果要优于滤过膜式血浆置换[2]。 PE 的作用机制包括去除患者血液中的致病抗体、抗原抗体复合物、细胞因子，改变淋巴细胞数量及免疫细胞类型比例，补充正常的血浆成分等[2]。 根据患者情况，临床常常选择1.0～1.5 倍血浆体积作为一次置换量，每天或者隔天进行PE 治疗。

1 PE 在重症免疫相关性皮肤病中的应用

寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris，PV)、中毒性表皮松解综合症(toxic epidermal necrolysis，TEN)以及临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)等属于皮肤科的危重症，这些疾病发病机制常涉及细胞免疫及体液免疫紊乱，重症患者对于常规糖皮质激素(以下简称激素)及免疫抑制剂治疗常常无效，患者一般情况差，伴或不伴有脏器功能损伤，病情进展快，甚至危及生命。 2023 年美国单采协会(American Society for Apheresis， ASFA)最新发布的第九版治疗性血液成分单采指南中有91 种疾病和166种指证可以进行治疗性单采术[3]，其中对于PV、TEN、CADM 等疾病，在一定程度上都能成为PE 的适应证。

1.1 寻常型天疱疮

PV 是1 种罕见的、危及生命的自身免疫性大疱性疾病，进展和预后都难以预测，大约有50%的患者会出现复发[4]，而重度PV 有更高的复发率[5]。 目前PV 的一线治疗是全身激素和辅助治疗，包括免疫抑制剂、IVIg 和PE，此外利妥昔单抗的应用也逐渐纳入一线治疗方案[6]。 目前有高达65%的患者出现与免疫抑制剂相关的严重不良反应，绝大部分患者需要长期使用激素。 即使利妥昔单抗的出现改变了PV 的治疗，但仍有10%的患者治疗效果不佳[4]。

从1978 年Cotterill 和Ruocco 第1 次使用PE 治疗PV开始[7-8]，就被作为1 种PV 治疗的辅助手段。 但在1988 年Guillaume 发表的随机对照试验中表明，与口服泼尼松相比，PE 治疗天疱疮无效，研究中还有4 名患者PE 治疗后发生致命的败血症[9]。 尽管这项试验没有在PE 对疾病控制、抗体效价、不良反应、死亡率等方面的影响给出说明，但仍然使临床采用PE 治疗PV 造成了巨大打击，至今一直没有其他探索PE 治疗原理的随机对照试验出现。 与PE 类似，但免疫吸附(immunoadsorption，IA)作为1 种更加安全的治疗在欧洲应用广泛，也有很多报道证明了IA 在PV 治疗中的有效性。 但由于价格和特异性抗原IA 柱的缺乏，IA 的应用受到限制[10]。

近年来一系列小型案例提示，PE 或IA 联合利妥昔单抗，能够快速清除抗体，及时控制病情进展，尤其在难治性耐药的患者中有较好疗效[11]。 虽然具体作用机制尚不清楚，但是多项报道指出PE 和利妥昔单抗联用产生协同效应[11-13]。 目前，PE 在PV 治疗中的确切机制和最佳治疗方案还未明确。 但有相当数量的研究认为对于重度PV 患者来说PE 不仅安全也是有效的[14-17]。 2020 年欧洲国家制定的天疱疮诊断管理指南中把IA 推荐为一线可选治疗[4]，而日本的天疱疮管理指南也建议使用PE 治疗难治性病例[18]。 血清中抗Dsg3 浓度升高是病程持续时间长的危险因素之一[6]。 PE 可以有效地去除天疱疮自身抗体并保留凝血因子[12]。 Sagi 等发现维持性PE 治疗可使中重度PV患者长期保持低水平致病性IgG 水平，不仅可以延长疾病复发时间，还能减少激素及免疫抑制剂的用量[14]，这在很多个案报道中也得到验证[19-20]。 另一项纳入了124 例PV 患者的研究中，证实了加用PE 或IA 作为PV 的辅助治疗能够延长疾病复发的时间[21]。 但仍然有DFPP 治疗严重PV 患者失败的案例报道[22]，需要前瞻性试验验证PE 的疗效。

1.2 中毒性表皮松解综合症

TEN 是表皮坏死松解症的严重临床分型，主要表现为皮肤黏膜损伤导致的大面积表皮坏死和脱落，发病率很罕见，但死亡率却高达30%[23]。 目前尚无明确治疗指南，临床常用的方法有激素、IVIg、PE 及外科清创。

PE 可有效改善重症和难治性TEN 患者的临床症状[23-24]。 PE 因可快速去除致病的炎症细胞因子或其他细胞毒性物质，故可作为TEN 初始治疗[25]。 同时，与激素或IVIg 相比，PE 在降低TEN 患者死亡率以及缩短重症监护室住院时间方面可能更具优势[23]。 此外，PE 联合其他治疗在严重TEN 患者中能获得良好改善[26-28]。 Watanabe 的回顾性研究显示认为大剂量激素加或不加PE/ IVIg 有助于改善TEN 患者预后[29]。 更多的研究认为PE 联合IVIg 比单用PE 更有利于降低患者死亡率[30-31]。

而2020 年的1 项荟萃分析提示，加用PE 和IVIg 与其他治疗相比死亡率更高[32]。 但该研究偏倚风险很高(PE/IVIg 组患者治疗前的预后评分更差)，且无高质量的TEN 研究证据，缺乏随机双盲的观察数据。 该研究小组也回顾了他们通过PE 治疗TEN 的十年经验，还是肯定了PE 在重症TEN 患者治疗中的作用，但选择PE 时需要注意个体化治疗，因为如果患者一般情况非常差且合并其他严重并发症时，加用PE 有增加死亡率的可能[33]。 另外，新冠相关TEN(包括新冠直接导致的TEN 和新冠用药后出现的TEN)经PE 联合IVIg 治疗后，通过调节细胞因子活性(IL-6、TNF-α)和消除外源性抗原，改善与新冠肺炎相关的缓激肽或细胞因子风暴。 PE 联合IVIg 治疗阻止了免疫系统失调引起的疾病恶化，对新冠和TEN 两种疾病都有积极影响[34]。

1.3 临床无肌病性皮肌炎

CADM 是经典皮肌炎(dermatomyositis，DM)的1 种亚型，主要临床表现以皮疹为主，不伴有或伴有轻微肌炎表现。 病变可累及肺、心脏、胃肠道等组织器官，尤其极易合并急进型间质性肺病变(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，导致呼吸衰竭而死亡。 其中，标志着DM预后不良的抗黑素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体常在CADM 患者中检出，其与RP-ILD 的发生密切相关[35]。 合并RP-ILD 的抗-MDA5阳性DM 患者，疾病进展迅速且预后非常差，即使使用联合免疫抑制方案，也无法挽救大量患者的生命，因为治疗很难在疾病快速进展的早期起效。 有治疗建议指出，对于这部分治疗无效的呼吸衰竭患者，PE 可作为抢救性的治疗手段之一[36]。

Hideaki 等使用联合免疫抑制方案治疗伴ILD 的抗-MDA5 阳性的DM 患者时，当患者病情进展到需要吸氧治疗，开始加用PE。 该研究显示PE 有助于提高危重患者的生存率[37]。 伴有ILD 的抗-MDA5 阳性DM 患者具有明显升高的炎性细胞因子和趋化因子，PE 可去除这些增高的细胞因子和趋化因子，还能去除致使疾病复发恶化的抗-MDA5。Yamagata 等发现PE 治疗CADM 患者可以显著降低IgG、纤维蛋白原、抗MDA5 抗体滴度和KL-6 水平，而铁蛋白水平趋于下降，这均表明PE 起到了治疗作用[38]。 Shirakashi 等发现，对于免疫抑制剂抵抗的患者来说，PE 治疗能明显提高他们的生存率(8 名接受PE 治疗的重症患者有5 名存活)，并认为PE 是治疗MDA5 阳性DM 合并ILD 患者的1种有效辅助手段。 这些耐药的患者往往存在单核巨噬系统的过渡激活和更加剧烈的炎症因子风暴，因此去除这些因素和致病抗体是选择PE 治疗的原因之一。 除了高铁蛋白水平、高龄以及严重的肺功能障碍是抗-MDA5 阳性患者预后不良的因素外，Shirakashi 等还发现单核细胞数量、中性粒细胞与淋巴细胞比率的增加也提示了这类患者可能更为难治，需要尽早加用PE 治疗[39]。 Ning 的研究说明PE 能明显改善PM/DM-ILD 患者的肺部受累，但如出现自发性纵隔气肿，则不建议进行PE 治疗，因其可能是PE 的不良预后因素[40]。 其他研究或者病例报道同样肯定了PE 对RP-ILD患者带来的生存益处，并强调了早期使用PE 带来获益的重要性[41-45]。 但在日本的另一项研究中，Shirai 认为联合免疫治疗即使加用PE 或注射人免疫球蛋白(IVIg)，并不足以挽救严重的RP-ILD 患者。 和Shirakashi 研究报道的PE 治疗效果不同，Shirai 的研究中PE 的疗效在6 名重症RP-ILD 患者中仅有1 名有效[46]。 这种结果的差异可能是由于不同研究中疾病发展的阶段不同所致。

1.4 药物超敏反应综合症(drug-induced hypersensitivity syndrome， DIHS)

DIHS 是以发热、皮疹及内脏损害为特征的急性严重药物不良反应，虽然罕见但死亡率高。 系统使用糖皮质激素是最基础的治疗，重症难治性患者会加用免疫抑制剂、IVIg以及PE。 目前PE 治疗DIHS 涉及的研究并不多，仅有少数病例报道表明PE 能够快速有效降低患者的炎症水平并显著改善患者临床症状[47-49]。 循环细胞因子的增加可能促进了DIHS 的进展，而PE 能够快速清除循环细胞因子浓度并增加脓毒症患者生存率[50]。

2 总结与展望

重症皮肤疾病的治疗面临很大的挑战。 在近年国内外的报道中，PE 更多的是作为1 种危重症的抢救手段应用于多种免疫相关的皮肤重症治疗中，尤其在与利妥昔单抗联用时，可能存在协同效应。 尽管有越来越多的个例报道表明PE 能够显著改善不同种类的重症皮肤疾病病情，但遗憾的是，由于这些疾病的罕见性，研究的病例数有限且多为回顾性研究，因此PE 在这些疾病中的应用推荐多数为Ⅲ类2B 级，PE 的疗效暂无肯定证据，临床上大部分医师将PE作为1 种经验性的治疗方案。 比如目前在对TEN 的研究中，患者病情不一，PE 的具体治疗方案在各个研究中均未统一，治疗介入时机不同，治疗联用的方法和药物各异，因此需要严格的大样本的前瞻性、随机对照试验明确PE 在TEN 治疗中的作用，并统一PE 治疗规范。 另1 个可能影响PE 效果的原因是，PE 很少应用于在危重疾病的早期治疗，常常只在一线治疗失败后进行。 此外，过去PE 因治疗风险(感染及过敏)和费用问题，限制了其广泛使用。

未来，仍有一些问题需要进一步探究:PE 的具体实施方案和替换液的种类选择需要标准化；PE 能否降低重症患者的短期死亡率；伴有什么样特征的患者更适合PE 治疗；何时介入PE 治疗患者获益最大。 随着未来大规模前瞻性的随机对照研究出现，PE 治疗重症皮肤病的应用或会愈加广泛。