治疗糖尿病中成药的临床研究数据图可视化分析

苏莹璐 郑曙琴

1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由多种病因引起的以血葡萄糖水平慢性增高为特征的代谢性疾病，其特点是胰岛素分泌不足和/或作用缺陷，致使血糖持久升高[1-2]。该病归属于中医消渴病范畴，中医对消渴病治疗有一定的优势，成方众多[3]。随着科技进步，大量治疗DM 的口服中成药（Chinese patent drug，CPD）已经制作上市，并应用于临床。CPD 具有方便携带、方便服用、不良反应少、接受程度高等优点。在临床上，CPD 不仅为中医所用，而且受到广大西医医师的好评[4]。但大部分治疗DM 的口服CPD 说明书中没有明确适用证型和适用人群，同时这些药物普遍存在药物组成、组方规律相似、特色不明确等问题，给临床上准确使用口服CPD 造成了一定困难[5]。因而对治疗DM 的口服CPD 的基本信息及临床研究证据进行分析是非常必要的。

1 资料与方法

1.1 CPD的遴选及信息检索

以“糖尿病”“消渴”“降糖”为检索词检索可以治疗DM 的口服CPD。筛选2020 年版《中华人民共和国药典》[6]、《中华人民共和国卫生部药品标准——中药成方制剂》[7]和药智网（http://www.yaozh.com）说明书中明确提及具有降糖功效，能治疗DM、消渴的口服CPD，排除能治疗DM 并发症的CPD，如渴络欣胶囊治疗糖尿肾病属气阴两虚兼夹血瘀证。并将组成相同、药名相似，不同剂型的CPD 归为同一种药并统一命名，如将十味玉泉片、玉泉胶囊、玉泉颗粒统一命名为十味玉泉制剂。

在药智网中搜索所有已经检索得到的口服CPD，并在表格中记录CPD 的组成、功效、适应证、用法用量、疗程、分类、剂型、不良反应、禁忌证、注意事项等信息。

1.2 临床研究证据检索

1.2.1 文献检索策略 在中文数据库中国知网（China national knowledge infrastructure，CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）和英文数据库PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 中检索从2016 年1 月1 日至2022 年11 月7 日发表治疗DM 的口服CPD 相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式。中文数据库检索的主题词为各种治疗DM 的口服CPD 的商品名，如参芪降糖颗粒等；自由词为“降糖”“糖尿病”“消渴”等。英文数据库的检索词为“ DM、Diabetes Mellitus”“ XiaoKe”“ Jinqijiangtang”等。

1.2.2 文献纳入标准 研究类型为CPD 治疗DM的观察性研究（队列研究、病例对照研究、横断面研究等），干预性研究（随机对照研究、非随机对照同期试验）。

1.2.3 文献排除标准 DM 并发症相关文献；对照组使用药物中有目标口服CPD 的文献；动物实验、会议、成果等类型的文献；meta 分析、系统评价及综述；重复发表、数据重复、数据不完整、无法获得全文的文献；单个病案报告、研究报告不足1 页的文献；服用药物是汤剂或汤剂的加减方的文献；继发或合并DM 的文献；科普性杂志报告的研究；两种CPD 合并用药的文献；试验组联合其他中医疗法（如针刺、艾灸疗法）进行干预的文献。

1.2.4 文献筛选及信息提取 利用Excel 软件中的重复筛选功能及人工手动查重筛除重复文献。通过逐篇阅读文献题目以及摘要，按照已确定好的纳入排除标准，对文献进行初筛。最后通过阅读文献全文进行复筛，确定最终纳入的文献。人工阅读文献后，使用Excel 提取文献关键信息并记录表中。

1.3 数据分析与展示

本研究采取文字与图表相结合的方式进行展示，使用Excel 和镝数图表（dycharts.com）进行数据整理与可视化分析，药物组成与功效主治等基本信息采取词云文字（www.ciyunwenzi.com）制作词云图。

2 结果

2.1 CPD信息分析

最终纳入研究的有75 种治疗DM 的口服CPD，除天麦消渴片、消渴丸、十味降糖颗粒、消糖灵制剂、糖维胶囊含有西药成分外，其余70 种CPD 皆为纯中药组成。其中出现频率由高到低依次是黄芪、天花粉、生地黄、麦冬等，见图1。这些治疗DM 的口服CPD 的功效主要为益气、生津、养阴、止渴，见图2。

图1 纳入治疗DM 的口服CPD 的药物组成词云图

图2 纳入治疗DM 的口服CPD 的功效词云图

2.2 文献分析

2.2.1 文献的检索与筛选 检索出3058 条相关题录，通过文献管理软件NoteExpress 自带查重功能对导入的题录查重，再通过人工查重，剔除重复题录2091 篇。通过阅读题目和摘要排除512 篇明显不符合纳入标准的文献。下载剩下的455 篇文献，通过全文阅读排除不符合标准的140 篇文献，最终纳入315 篇文献，筛选流程见图3。

图3 纳入治疗DM 的口服CPD 临床研究文献检索与筛选过程

2.2.2 结局指标分析 统计纳入治疗DM 的口服CPD 的结局指标频次发现，结局指标出现频率从高到低依次为血糖控制情况、安全性、胰岛β 细胞功能、临床治疗有效率、胰岛素抵抗水平、血脂控制情况、免疫炎症指标、中医证候积分、体质量指标、氧化应激指标、内皮细胞功能、基本生命体征、量表、血糖波动情况指标、胰岛素敏感水平、血流变学指标、心血管靶器官损伤指标、胰高糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）、下肢动脉血管壁弹性指标、视网膜中央动脉的血流动力学指标、微血管指标。见图4。

图4 纳入治疗DM 的口服CPD 结局指标证据分布

2.2.3 研究证型 在纳入的315 篇文献中，大多数都并未对病例进行分型，仅有76 篇文献所纳入的研究人群是有证型分类的且多为气阴两虚型。按照《糖尿病中医防治指南》[8]将纳入文献所选证型进行了分类，见图5。

图5 研究人群的中医证型证据分布

3 讨论

CPD 是在我国传统医学的理论基础上，通过现代制药技术的加工，形成的一种更便携、更易服用、更适合现代快节奏生活的中药制剂[7]。本文通过检索2016—2022 年有关治疗DM 的口服CPD 相关文献，通过证据图展示和分析了治疗DM 的口服CPD临床研究的多方面信息，发现近年来的治疗DM 的口服CPD 临床研究还存在以下问题。

3.1 CPD说明书中安全使用信息不全

通过查阅纳入的75 种治疗DM 的口服CPD 说明书发现，说明书中药物相互作用、特殊人群用药注意事项、禁忌证等信息不够全面，且关于不良反应的描述欠缺，大部分都用“尚不明确”四字填充。部分CPD 说明书虽然有不良反应发生率的描述，但只是用“偶见”“少数”等词语表示，缺乏数字描述，无法客观表达CPD 不良反应的发生率。仅有少部分CPD 说明书写明了不良反应的具体临床表现，如“腹痛”“过敏”等。建议以临床试验数据为支持，完善各种安全使用信息，以期为医生在面对不良反应时提供更多解决思路，同时更加充分地发挥CPD 的功效，促进CPD 在DM 治疗中的有效利用[8]。

3.2 CPD说明书表述不清楚、适应证不明确

纳入的75 种治疗DM 的口服CPD 说明书中，大多数未明确指出治疗的DM 类型，更未明确指出消渴病的中医分型。这为患者在选择购买药物上设置了阻碍[9]。建议大力开展中医药相关的基础与临床研究，明确CPD 的适用范围，包括中医分型、DM分型、适应证。进一步细化CPD 的说明书信息，方便医生遴选适合患者的药物进行治疗，同时建设健全CPD 反馈信息机制[10]。

3.3 中医结局指标使用较少、实验设计未突出中医优势

通过研究发现，在纳入的315 篇文献中，只有76 篇文献对纳入样本进行了中医证型分型，仅占比24.13%。纳入人群的证型选择是影响研究结论的重要因素[11]。建议建立辨证和辨病相结合的正确思维，真正掌握“同病异治”和“异病同治”的核心内涵，将中医证型选入纳排标准[12]。在干预用药的选择方面也要考虑中医证型的影响，同时在观察指标方面，建议将中医证候通过量表、评分的方式明晰化、统一化、具体化。这有助于明晰中医治疗效果，明确CPD 的作用特点，使中医治疗方式有根据，为今后临床CPD 的应用和推广提供证据。

在纳入的315 篇文献中，共出现过21 种类型的结局指标，但只有临床治疗有效率、中医证候积分、量表三种结局指标是与中医有关的。CPD 的制作是建立在辨证论治、四诊合参等中医理论基础之上，因此建议纳入更多种类、更完善的中医结局指标。有学者提出建立中医药核心指标集（core outcome settraditional Chinese medicine，COS-TCM）[13]，并推荐参考Cochrane 系统综述或国际核心结局COMET 体系网站中的结局评价指标[14]。

3.4 CPD的组方设计具有一定的局限性

纳入的75 种治疗DM 的口服CPD 中，出现频率比较高的中药均偏向生津止渴类。然而中医对于消渴病的认识还有肾阴亏虚型、胃热炽盛型、阴阳两虚型等[14]。故治疗DM 的口服CPD 的研发具有一定的局限性，建议后续的CPD 研发考虑更多的DM证型。

3.5 CPD的功效主治具有一定的局限性及相似性

治疗DM 的口服CPD 的功效主治呈现明显的偏向性、集中性，只有少部分兼含了化瘀、降脂、活血、除烦、清热的功效。消渴病的临床表现呈现多种症状，除多饮、多食、多尿、消瘦的典型症状外，还包括大血管并发症和微血管并发症。大血管并发症以冠状动脉粥样硬化性心脏病（atherosclerotic heart disease，CHD）为典型；微血管并发症包括糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）等[15]；另外还有一些患者可能合并高脂血症的基础病等。建议将更多的临床症状纳入后续CPD 的研发考虑范围，以丰富组方设计，避免CPD 组方趋同性，尽可能地减少患者用药量，并治疗更多的临床症状。

综上所述，由于本研究纳入文献的时限与数量有限，因此所得结论有一定的局限性。目前，CPD由于其便携性和良好的治疗效果在临床上广为应用，但也具有一定的局限性。为推进治疗DM 的口服CPD 的合理应用与推广，为临床工作者提供切实可信的研究进展，并为今后的临床研究设计提供新的思路，建议完善CPD 的安全使用信息，细化CPD 的说明书信息，加大对中医证候学改善情况观察指标的关注，并纳入更多的中医相关结局指标，加大试验设计样本量，设计更多的CPD 头对头试验。同时，减少西药在试验设计中的占比，设计更多与证型相关的试验，丰富治疗DM 的口服CPD类型。