不同剂量珂立苏治疗重症新生儿呼吸窘迫综合征的对照研究

冯炳棋 何伟金 吴阳志 邓锦有

广东省廉江市人民医院新生儿科，广东 廉江 524400

重症新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是肺表面活性物质缺乏所致[1]，也是早产儿进入新生儿重症监护室和病死的常见原因之一，而且近年来随着早产儿存活率日益增高，重症NRDS 的发病率呈逐年增长趋势[2]。目前肺表面活性物质替代治疗已经革命性地改变了重症NRDS 的病程及预后，国产的珂立苏（注射用牛肺表面活性剂）已被临床验证疗效显著[3]，但珂立苏的最佳剂量选择仍有争议，因此明确珂立苏的最佳剂量是目前亟须解决的课题，目前有多种珂立苏剂量应用于重症NRDS，并均有一定疗效[4-5]，但各种剂量珂立苏的优劣暂未完全阐明。本研究探讨不同剂量珂立苏在重症NRDS 中的应用价值，以期为重症NRDS 的医治等提供新思路和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经廉江市人民医院（本院）医学伦理委员会批准。入选病例均获得患儿父母的知情同意。在2020 年1 月至2023 年6 月选择126 例重症NRDS患儿作为研究对象。纳入标准：①患儿符合重症NRDS 的诊断标准[6]；②出生后4 h 出现进行性呼吸困难且需要氧疗者；③X 线平片出现重症NRDS 特征性影像学表现；④胎龄27 ～30 周，入院时间为出生后24 h 内，且有自主呼吸。排除标准：①心血管系统不稳定；②严重全身感染；③出生5 ～10 min Apgar评分[1]<3 分；④严重先天性畸形（如先天性心肺畸形、气管食管瘘等）；⑤Ⅲ、Ⅳ级颅内出血；⑥重度缺氧缺血性脑病；⑦胎粪吸入综合征等NRDS；⑧对本研究所用药物有禁忌者。采用随机数表法将患儿分为A 组、B 组和C 组，每组各42 例。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 方法

三组患儿在治疗前均给予维持酸碱平衡、营养支持、纠正水电解质等对症治疗。三组均采用同步间歇指令通气，吸气峰压为18 ～23 cmH2O，呼气末正压为4 ～6 cmH2O，呼吸频率为25 ～30 次/min，吸气时间为0.3 ～0.4 s，潮气量为4 ～6 ml/kg。呼吸机是德国德尔格vn500 型呼吸机。三组均给予珂立苏均（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字2220H5018，规格：70 mg）治疗，不同的是A、B、C 组的珂立苏首次剂量分别为70、100、140 mg/kg。给药后根据患儿的病情个体化处理患儿，如有必要则在前1 次用药后6 ～12 h 再给予70 mg/kg 珂立苏。三组再次给药的剂量均为70 mg/kg。

1.3 观察指标及评价标准

检测比较三组治疗前和治疗6 h 后的血气指标[pH值、动脉二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）、动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in artery，PaO2）、氧合指数（oxygenation index，OI）]。比较三组患者的治疗情况（疗效、珂立苏用药次数≥2、辅助通气时间、氧疗时间），其中疗效的评价时间为治疗3 d 后。统计比较三组的住院费用、住院时间及并发症。疗效判断标准：①痊愈：患儿原发疾病治愈，呼吸窘迫症状和胸部病变消失，生命体征稳定，血气分析恢复正常，呼吸平稳。②好转：呼吸窘迫症状、胸部病变和血气分析均显著改善，生命体征平稳。③无效：患儿原发疾病、呼吸症状、血气分析及胸部病变均无改善或恶化，甚至患儿病死[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计量资料均用均数±标准差（±s）表示，采用t检验、方差分析或q检验分析数据。计数资料和等级资料用[n（%）]表示，采用秩和检验、行×列表χ2检验及其分割法分析数据。以α=0.05 为检验水准，但采用行×列表χ2检验的分割法时，以α’=0.0125 为检验水准。

2 结果

2.1 三组血气指标比较

B 组和C 组治疗6 h 后的PaCO2低于A 组，PaO2和OI 高于A 组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 三组血气指标比较（±s）

表2 三组血气指标比较（±s）

注 与A 组比较，aP < 0.05；与治疗前比较，bP < 0.05；PaCO2：动脉二氧化碳分压；PaO2：动脉血氧分压；OI：氧合指数；1 mmHg=0.133 kPa

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2.2 三组治疗情况比较

B 组和C 组的珂立苏用药次数≥2 构成比明显低于A 组，辅助通气时间和氧疗时间均明显短于A 组，差异有统计学意义（P< 0.05 或0.0125）。三组疗效比较差异无统计学意义（P> 0.05）。见表3。

表3 三组治疗情况比较

2.3 三组住院费用和住院时间比较

B 组和C 组的化验费、治疗费和护理费均明显低于A 组，总住院时间均明显短于A 组，而药物费和总住院费则以B 组最低，C 组次之，A 组最高，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表4。

表4 三组费用和住院时间比较（±s）

表4 三组费用和住院时间比较（±s）

注 与A 组比较，aP < 0.05；与B 组比较，bP < 0.05

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2.4 三组并发症发生率比较

三组并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表5。

表5 三组并发症发生率比较[n（%）]

3 讨论

血气指标可反映重症NRDS 患儿的及代谢功能和呼吸功能[7]。与治疗前比较，三组治疗后的PH值、PaCO2、PaO2和OI 均明显改善，提示3 种方案均可明显改善重症NRDS 患儿的血气指标。分析原因可能如下：珂立苏是一种天然动物源性表面活性剂，可刺激内源性表面活性剂分泌，还能够在重症NRDS 患儿的肺部表面形成一种以蛋白以及磷脂的复合物为主要成分的特异性生化物质，具有减少肺泡表面张力，保持肺泡大小和开放，保护肺泡上皮细胞，预防肺水肿等作用[8-10]，因此可明显改善重症NRDS 患儿的血气分析结果。与A 组相比，B 组和C 组的PaCO2均明显低，PaO2和OI 均明显高，分析原因可能如下：珂立苏进入重症NRDS 患儿肺部后，在肺表面梯度张力的作用下可在肺内迅速弥散，从而起到扩张支气管和抗炎等效果[11]，因此，当珂立苏的剂量较大时，持续的时间比较长，干预效果相对较好，最后血气指标改善也相对明显[12]。

与A 组相比，B 组和C 组的珂立苏用药次数≥2 构成比明显低，辅助通气时间和氧疗时间均明显短，分析原因可能是：大剂量珂立苏进入重症NRDS 患儿肺内后，可快速降低肺泡表面张力，改善肺功能，进而抑制重症NRDS 的进展，同时，剩余的珂立苏可较长时间存留在重症NRDS 患儿的肺组织内发挥作用，因此可减少珂立苏的用药次数，缩短辅助通气时间和氧疗时间[13]。

化验费、治疗费和护理费以A 组最高，B 组和C 组次之，分析原因可能是：与A 组相比，B 组和C组的PaCO2均明显低，PaO2和OI 均明显高，辅助通气时间和氧疗时间均明显短，费用因此更低。药物费以B 组最低，C 组次之，A 组最高，分析原因可能是：100、140 mg/kg 的珂立苏在大部分的情况下已经可以充分满足肺泡的需求，从而使肺泡的气体交换功能得到持续的改善，而70 mg/kg 的珂立苏虽然也有一定的疗效，但往往需要再次使用珂立苏才能达到满意的疗效，而珂立苏较昂贵[5，14]，因此A 组的药物费明显高于B 组和C 组。C 组的药物费之所以高于B 组，分析原因可能与C 组的珂立苏首次剂量为140 mg/kg，而两组珂立苏用药次数≥2 次构成比比较差异无统计学意义有关。总住院时间以A 组最长，B 组和C 组次之，这与其他地区得出的结论类似[15]，但也有报道首次使用70 mg/kg 珂立苏和100 mg/kg珂立苏对住院时间的长短无影响[14]，分析原因可能与部分重症NRDS 患儿家属希望延长重症NRDS 患儿住院时间以确保疗效等有关。所有并发症的发生率在三组间的差异均无统计学意义（P> 0.05），提示3 种用药方案的安全性无差别。值得注意的是，本研究纳入的病例较少，而且病例只是来源于本院，相关结论还要增加病例数及进行多中心研究加以证实。

综上所述，100 mg/kg 珂立苏治疗重症NRDS 可降低药物费和总住院费。100 和140 mg/kg 珂立苏治疗重症NRDS 在改善血气指标，减少珂立苏用药次数，缩短辅助通气时间，氧疗时间和住院时间方面均优于70 mg/kg 珂立苏。