阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清MCP-1、5-HT水平变化及意义

周尚清，邢忠诚，张震，贾晨曦，孟秋，邹起瑞

淮北市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，安徽淮北 235000

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以睡眠过程中反复低通气和/或呼吸暂停为主要表现的慢性、睡眠呼吸障碍疾病［1］。全球30～69 岁人群OSAHS［按呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/小时计算］病例约9.36亿，中国该年龄段OSAHS约1.76亿，是全球OSAHS 负担最严重的国家［2］。轻度认知障碍（MCI）是OSAHS 患者常见的神经系统并发症，亦是导致患者生活质量降低的重要原因［3-4］。研究表明，神经炎症反应和神经递质缺乏在OSAHS合并MCI中发挥重要作用［5］。巨噬细胞炎症蛋白-1（MCP-1）是一种趋化因子，能结合趋化因子受体促进神经炎症发生发展［6］。研究报道，MCP-1水平与OSAHS患者病情严重程度相关［7］。5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，对维持神经功能至关重要［8］。研究报道，5-HT 水平与OSAHS 患者睡眠呼吸参数密切相关［9］。目前关于血清MCP-1、5-HT 水平与OSAHS 患者合并MCI 的关系尚不明确。2020 年10 月—2023 年10 月，我们探讨了OSAHS 患者血清MCP-1、5-HT 水平变化及意义，以期为早期预防OSAHS患者MCI发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2023年10月本院收治的107 例OSAHS 患者（OSAHS 组），男68 例、女39例，年龄22～72（56.36 ± 6.01）岁；体质量指数23.20～34.00 kg/m2（27.34 ± 2.43）kg/m2；病情程度［10］：轻度［AHI 每小时5～15 次、夜间最低血氧饱和度（LSpO2）85%～90%］者21 例、中度（AHI 每小时16～30 次、夜间LSpO280%～＜85%）者40 例、重度（AHI>每小时30 次、夜间LSpO2＜80%）者46 例；受教育程度：初中及以下41 例、高中/中专43 例、大学及以上23例；吸烟41例、饮酒25例；职业类型：脑力劳动54例、体力劳动53例；合并疾病：高血压44例、糖尿病34例、血脂异常46例、冠心病23例、心律失常6例；收缩压100～171（145.51 ± 19.75）mmHg；舒张压54～117（87.86 ± 10.76）mmHg。OSAHS患者入院后根据是否发生MCI 分为MCI 组和NMCI 组。依据蒙特利尔认知评估量表［11］（包括11个项目，总分值0～30分，教育年限≤12分总分加1分）判断，得分＜26分诊断为MCI。另选取同期48名体检健康志愿者（对照组），男31例、女17例，年龄20～74（56.17 ± 6.23）岁；体质量指数18.54～27.11（22.54 ± 1.68）kg/m2；受教育程度：初中及以下17 例、高中/中专18 例、大学及以上13例。两组年龄、性别和受教育程度具有可比性（P>0.05）。OSAHS 患者纳入标准：①年龄≥18 岁；②初诊为OSAHS；③符合《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南（2018 年）》［10］OSAHS 诊断标准；④资料完整。排除标准：①腺样体残存、咽部病变等所致的打鼾、低通气；②妊娠及哺乳期妇女；③帕金森病、癫痫、阿尔茨海默病等精神病史；④脑卒中、颅脑损伤等脑血管疾病；⑤合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等其他自身免疫性疾病；⑥近3 个月内使用免疫抑制剂、糖皮质激素；⑦血液系统疾病；⑧严重心肝肾肺疾病；⑨恶性肿瘤；⑩已知影响认知或睡眠的物质滥用和药物使用（如苯二氮䓬类药、抗组胺药、三环抗抑郁药、多奈哌齐和胞磷胆碱）；⑪多导睡眠图禁忌证。本研究经医院伦理委员会批准（伦批第2020-031号）。

1.2 血清MCP-1、5-HT 检测 采集OSAHS 患者入院次日和对照组体检时4 mL肘静脉血，1 500×g离心（离心半径15 cm）10 min，取上层血清，用北京同立海源生物科技有限公司提供的MCP-1 酶联免疫吸附法试剂盒（编号：GMP-TL630）和武汉百意欣生物技术有限公司提供的5-HT 酶联免疫吸附法试剂盒（编号：TD751013）检测血清MCP-1、5-HT。

1.3 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。正态分布的计量资料以±s表示，比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较行Mann-WhitneyU检验。计数资料比较采用χ2检验。OSAHS 患者MCI 发生的危险因素分析用Logistic 回归模型；血清MCP-1、5-HT 水平对OSAHS 患者MCI的预测价值用受试者工作特征（ROC）曲线分析，DeLong 检验比较血清MCP-1、5-HT 单独和联合预测的曲线下面积（AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAHS 组和对照组血清MCP-1、5-HT 水平比较 OSAHS 组和对照组血清MCP-1 水平分别为（159.41 ± 19.87）、（135.47 ± 17.31）pg/mL，5-HT水平分别为76.64（46.27，113.15）、139.28（112.83，169.38）pg/mL。OSAHS 组血清MCP-1 水平高于对照组，5-HT水平低于对照组（P均＜0.05）。

2.2 MCI 与非MCI 患者临床资料比较 107 例OSAHS 患者有43 例发生MCI，MCI 发生率为40.19%（43/107）。MCI 组年龄大于NMCI 组，体质量指数、病情程度、AHI、MCP-1 高于非MCI 组，夜间LSpO2、5-HT 低于NMCI 组（P均＜0.05），两组其他资料比较差异无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

表1 MCI与非MCI患者临床资料比较

2.3 影响OSAHS 患者MCI 发生的多因素Logistic回归分析结果 以发生MCI（是/否=1/0）为因变量，将表1中有统计学差异的年龄、体质指数、病情严重程度、高血压、MCP-1、5-HT 为自变量（因病情程度由AHI 和夜间LSpO2计算得出，故剔除AHI 和夜间LSpO2），建立影响OSAHS 患者MCI 发生的多因素Logistic 回归模型。结果显示，年龄增加、病情程度重度和MCP-1 升高为OSAHS 患者MCI 发生的独立危险因素，5-HT 升高为独立保护因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 影响OSAHS患者MCI发生的多因素Logistic回归分析结果

2.4 血清MCP-1、5-HT 水平对OSAHS 患者MCI 的预测价值 以Logistic回归拟合血清MCP-1、5-HT预测概率Ln（P/1－P）=－10.622+0.081×MCP-1－0.040×5-HT，保存虚拟概率做联合曲线。ROC 曲线显示，血清MCP-1、5-HT 联合预测OSAHS 患者MCI发生的AUC为0.906，大于血清MCP-1、5-HT 单独预测的0.805、0.828（Z分别为2.760、2.549，P均＜0.05）。见表3。

表3 血清MCP-1、5-HT水平对OSAHS患者MCI发生的预测价值

3 讨论

MCI是介于正常认知与痴呆的一种认知功能进行性减退的状态，诊断常需神经心理学量表，若不及时采取措施干预则会导致认知功能进一步减退，最终发展为痴呆，丧失基本的生活和社会功能［12］。OSAHS 作为一种全身性代谢性疾病，睡眠过程中反复低通气和/或呼吸暂停引起的睡眠结构紊乱、反复间歇低氧、大脑代谢异常、全身性炎症反应等，可损害大脑认知、记忆、注意、视觉、表达等认知域，导致MCI甚至痴呆发生［13-14］。

MIP-1 是趋化因子C-C 家族第2 位成员，参与神经炎症过程［15-16］。研究发现，MIP-1 在OSAHS 模型中表达上调，与炎症通路核因子-κB 和细胞外信号调节激酶激活有关［17］。一项Meta 分析报道，血清MIP-1 在OSAHS 患者中升高，并随病情加重而进一步升高［18］。本研究结果显示，OSAHS患者血清MIP-1水平升高，为OSAHS 患者MCI 发生的独立危险因素，说明血清MIP-1 水平升高会增加OSAHS 患者MCI 风险。原因可能是血清MIP-1 水平升高能结合CCR1、CCR2、CCR4 趋化免疫细胞至神经系统，加剧神经系统炎症反应，破坏神经结构和功能稳定，进而导致OSAHS 患者MCI风险增加［19］。此外，炎症反应亦是OSAHS 发生发展的重要机制，涉及气道炎症/感觉神经丧失、胰岛素抵抗、肥胖、代谢紊乱等过程［20］。MIP-1 作为重要的促炎细胞因子，可能通过炎症反应促进OSAHS 发展，进而通过低氧影响大脑代谢、睡眠结构等增加MCI风险［5，18］。

神经递质是由突触前膜释放的一种充当信使作用的化学物质，负责神经系统中神经元-神经元或神经元-效应器之间的信息传递，当神经递质缺乏则会影响神经系统的信号传递，损害运动、认知、情绪、记忆等认知功能，促进MCI 发生发展［21］。5-HT是主要由消化道黏膜（约占95%）和神经系统（约占5%）分泌的一种神经递质，尽管中枢神经系统与外周神经系统中5-HT 相互独立，但二者的代谢、降解等途径相似，且血液5-HT具有抑制神经毒素损害的作用，故血清5-HT 能反映脑内5-HT 变化［22］。研究表明，血清5-HT 水平与精神分裂症、偏头痛等患者并发认知功能障碍有关［23］。最近有学者报道，OSAHS 患者血清5-HT 水平与夜间LSpO2呈负相关，且伴有抑郁症状和躯体化障碍的患者血清5-HT 水平显著降低［24］。本研究结果显示，OSAHS 患者血清5-HT 水平降低，5-HT 升高为OSAHS 患者MCI 发生的独立保护因素，说明血清5-HT 水平升高能降低OSAHS 患者MCI 风险。原因可能是，血清5-HT 水平升高可更好地维持神经系统中各神经元的信息传递，并防止神经毒素对神经系统的损害，维持神经功能，进而降低OSAHS 患者MCI发生风险［21］。同时作为重要的神经递质，5-HT 也参与舌下神经调控，血清5-HT 水平升高可更好地维持颏舌肌、颏舌骨、腭帆张肌等活动，改善气道张力，避免气道狭窄或塌陷引起低通气和/或呼吸暂停，通过改善脑代谢和睡眠降低OSAHS患者MCI发生风险［25］。

本研究结果显示，年龄增加、病情重度会增加OSAHS 患者MCI 发生风险，原因可能是高龄患者伴有多种基础疾病，同时神经功能随着年龄增加而退化，因此MCI 发生风险更高；而重度OSAHS 患者由于缺氧更严重，更易影响脑病组织代谢和神经功能，因此MCI 发生风险更高。ROC 曲线结果显示，血清MCP-1、5-HT 联合预测OSAHS 患者MCI 发生的AUC大于血清MCP-1、5-HT单独预测。提示血清MCP-1、5-HT水平检测有助于预测OSAHS患者MCI发生。

综上所述，血清MCP-1水平升高和5-HT水平降低与OSAHS 患者发生MCI 密切相关，血清MCP-1、5-HT 联合检测对预测OSAHS 患者MCI 发生的价值较高。