丙戊酸钠血药浓度影响因素及不良反应分析

张文滨,林燕,蔡优生,戴成家

癫痫是神经科最常见的疾病之一,源于大脑神经元异常放电导致的神经功能障碍,发作以短暂性、重复性为主要特点。在全世界范围内,接受正规抗癫痫治疗的患者比例与该地区经济水平成正比,例如挪威只有5.6%的癫痫患者未接受正规治疗,而我国西藏地区几乎所有患者均未接受正规抗癫痫治疗[1]。抗癫痫药物个体差异大是造成患者拒绝治疗的原因之一。丙戊酸钠(VPA)作为经典广谱抗癫痫药,通过增加γ-氨基丁酸(GABA)浓度发挥抗癫痫作用,适应证涵盖癫痫发作的各种类型[2]。但因其治疗窗窄、个体差异大、不良反应多且与血药浓度相关、给药剂量难以把控等特点,需血药浓度监测的前提下指导患者个体化给药。本研究回顾性分析各临床因素对丙戊酸钠血药浓度的影响,并探索丙戊酸钠血药浓度与不良反应的相关性,以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2019年1月—2022年2月福建医科大学附属漳州市医院神经内科及神经外科98例住院癫痫患者资料,纳入依据为患者丙戊酸钠血药浓度,排除实验室检验指标缺失和血药浓度未达稳态样本。通过医院病案系统及检验系统,记录患者性别、年龄、身高、体质量、丙戊酸钠给药方案、是否联用碳青霉烯类抗生素等基本信息及血清肌酐值(SCr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白细胞计数、血小板计数、钠离子浓度等实验室检验指标。本研究获得福建医科大学附属漳州市医院伦理委员会批准(2022LWB115)。

1.2 仪器与试药 包括丙戊酸钠口服溶液[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产];丙戊酸钠缓释片[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产]。丙戊酸钠检验测试剂[酶放大免疫分析法(EMIT),美国西门子医学诊断股份有限公司生产],Viva-E全自动药物浓度分析仪(德国西门子公司)。

1.3 血样本采集及血药浓度监测 患者给予丙戊酸钠至目标给药剂量至少4 d后,预估丙戊酸钠血药浓度达稳态,于晨起给药前采集患者血样5 ml,以5 500 r/min离心3 min,取上清液300 μl,以EMIT法测定血清丙戊酸钠浓度。

2 结 果

2.1 患者基本信息 共纳入癫痫患者98例,基本信息及实验室指标见表1,其中SCr、ALT、AST、白细胞计数、血小板计数及钠离子浓度均处于正常范围内。

表1 患者基本信息及实验室指标

2.2 相关因素与丙戊酸钠血药浓度的线性关系 多元线性回归分析结果见表2,其中性别、年龄、身高、体质量及丙戊酸钠日剂量与丙戊酸钠血药浓度无显著相关性(P>0.05);GFR、ALT、AST、白细胞计数、钠离子浓度与丙戊酸钠血药浓度无显著相关性(P>0.05);血小板计数与丙戊酸钠血药浓度呈线性负相关(P<0.001)。

表2 相关因素与丙戊酸钠血药浓度的多元线性回归分析结果

2.3 碳青霉烯类抗生素对丙戊酸钠血药浓度的影响 丙戊酸钠联用碳青霉烯类抗生素组(A组)与未联用碳青霉烯类抗生素组(B组)相比较,丙戊酸钠日剂量差异无统计学意义(P=0.716),但A组丙戊酸钠血药浓度低于B组,差异有统计学意义(t=-4.982,P<0.001),见表3。

表3 碳青霉烯类抗生素对丙戊酸钠血药浓度的影响

2.4 丙戊酸钠血药浓度与肝功能异常的相关性 98例患者按照肝功能指标分组,ALT、AST均大于正常值范围者纳入C组,其余患者纳入D组。其中C组与D组丙戊酸钠日剂量差异无统计学意义(P=0.653);但C组丙戊酸钠血药浓度低于D组,差异有统计学意义(t=2.474,P=0.015),见表4。

表4 丙戊酸钠日剂量及血药浓度与肝功能指标的比较

2.5 丙戊酸钠血药浓度与肾功能异常的相关性 患者按照肾功能情况分组,GFR小于正常值范围者纳入E组,其余患者纳入F组。结果显示,2组患者丙戊酸钠日剂量与血药浓度差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 丙戊酸钠日剂量及血药浓度与肾功能指标的比较

2.6 丙戊酸钠血药浓度与不良反应相关性 患者根据丙戊酸钠血药浓度值分组:G组(血药浓度≥100 μg/ml)与H组(血药浓度<100 μg/ml);2组间钠离子浓度、白细胞计数、SCr、ALT及AST差异无统计学意义(P>0.05);但G组血小板计数低于H组,差异有统计学意义(t=2.747,P=0.007),见表6。

表6 丙戊酸钠血药浓度与不良反应的相关性

3 讨 论

3.1 丙戊酸钠给药剂量与血药浓度的相关性 丙戊酸钠主要通过肝脏代谢,其主要3种代谢途径分别为:β-氧化、葡萄糖醛酸化及细胞色素P450酶系(CYP450)诱导代谢,参与丙戊酸钠代谢相关基因包括UGT1A6、UGT2B7及CYP2C19等[3-5]。上述原因导致丙戊酸钠代谢产物多达50种以上,造成患者间较大的个体差异。本研究结果表明,丙戊酸钠给药剂量与丙戊酸钠血药浓度无相关性,与文献报道相符[6-7]。提示需常规监测丙戊酸钠血药浓度。

3.2 碳青霉烯类抗生素对丙戊酸钠血药浓度的影响 本研究结果显示,包括美罗培南、比阿培南及亚胺培南等碳青霉烯类抗生素显著降低丙戊酸钠血药浓度,与文献报道一致[8-9]。碳青霉烯类抗生素影响丙戊酸钠血药浓度的机制主要包括以下几点:影响丙戊酸钠经肠道基底外侧膜的吸收[10-11];抑制肠道细菌产生β-葡萄糖醛酸苷酶,而β-葡萄糖醛酸苷酶是介导丙戊酸钠肝肠循环的主要催化酶之一[12];抑制红细胞的细胞膜上丙戊酸钠相关转运体活性,红细胞内丙戊酸钠堆积,血浆丙戊酸钠浓度降低[13-14];增加丙戊酸钠葡萄糖醛酸化导致其代谢增加[15]。上述多种因素造成丙戊酸钠血药浓度降低,甚至血样中无法测得丙戊酸钠成分。

研究发现,碳青霉烯类抗生素诱导丙戊酸钠血药浓度下降无法通过增加丙戊酸钠给药剂量来纠正,碳青霉烯类抗生素停药7 d后丙戊酸钠血药浓度才恢复正常[16]。故不推荐两者联用,若必须联用,需监测丙戊酸钠血药浓度。本研究发现仍有少数患者联用碳青霉烯类抗生素后丙戊酸钠血药浓度仍处于治疗窗范围,该类患者可不必调整给药方案;若测得丙戊酸钠血药浓度较低,建议加用其他抗癫痫药物,待碳青霉烯类抗生素停药后,丙戊酸钠血药浓度会逐渐恢复正常。

3.3 肝、肾功能对丙戊酸钠血药浓度的影响 本研究结果显示,肾功能对丙戊酸钠血药浓度无影响,与预期结果一致;但氨基转移酶异常患者丙戊酸钠血药浓度显著降低,与预期结果相反。研究发现,2-丙基-4-戊烯酸(4-ene-VPA)是丙戊酸钠的代谢产物之一,可诱导肝细胞脂肪变性[17]。而非酒精性脂肪性肝病是ALT及AST轻度升高的最常见原因[18]。因此,ALT与AST升高与丙戊酸钠的代谢相关。笔者推测,丙戊酸钠强代谢患者血药浓度相对较低,而代谢产物4-ene-VPA浓度偏高,导致ALT及AST升高。但肝损伤将进一步抑制丙戊酸钠体内代谢,后期丙戊酸钠血药浓度可能逐渐升高,本研究因纳入患者住院时间较短,未动态监测相同患者血药浓度变化,有待进一步研究。

3.4 丙戊酸钠血药浓度对血小板的影响 血小板减少是丙戊酸钠最常见的不良反应之一,本研究结果显示,丙戊酸钠血药浓度与血小板计数呈线性负相关,与Nasreddine等[19]的研究结果一致,并且血药浓度高于治疗窗的患者血小板计数低于其他患者。所以,使用丙戊酸钠需常规监测血小板计数,特别是血药浓度高于治疗窗的患者,并视情况减少丙戊酸钠给药剂量。

综上所述,推荐使用丙戊酸钠患者常规监测血小板计数;癫痫患者丙戊酸钠血药浓度与肝功能异常有关,需关注该类患者肝功能指标及丙戊酸钠血药浓度的变化;碳青霉烯类抗生素能降低丙戊酸钠血药浓度,应避免联用。

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