替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的临床效果及生存效益

尹明亮,聂荣华

结直肠癌(CRC)在世界范围内的相关死亡例数已迅速增长至第3位,成为全球死亡的主要原因,现有治疗方案存在效果不佳,预后较差等问题,因此需要新的治疗方案[1]。奥沙利铂是一种诱导免疫源性细胞死亡药剂,主要机理为被奥沙利铂杀死的癌细胞濒死时在细胞外释放HMGB1蛋白,而HMGB1蛋白可促进树突细胞呈现肿瘤抗原的交叉脱落从而激活细胞毒性T细胞活性[2]。奥沙利铂作为第3代铂类药物可有效降低急性肾损伤的风险,但传统奥沙利铂治疗方案抗癌存在一定局限性[3]。替吉奥(S-1)是一种口服氟尿嘧啶抗癌药物,其有效组分包括奥替拉西、替加氟和吉美嘧啶,用药后吉美嘧啶能维持较高血药浓度加强抗癌活性[4]。相较于替加氟—尿嘧啶治疗方案,经S-1治疗的CRC患者5年无进展生存率提高了4.7%;但5年总生存率与不良反应发生率均无统计学差异[5],因此需进一步探讨S-1治疗癌症的临床疗效。基于此,本研究观察S-1联合奥沙利铂治疗晚期CRC的临床效果及生存效益,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年2月—2020年2月重庆市铜梁区中医院收治的晚期CRC患者80例,按照治疗方案不同分为试验组(n=40)和对照组(n=40)。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

表1 对照组与试验组临床资料比较 [例

1.2 选择标准 纳入标准:(1)经影像学和病理学诊断确诊为ⅢB或Ⅳ期CRC首次治疗患者,且经评估可耐化疗;(2)KPS评分≥60分;(3)心肺、肝脏、肾脏功能正常;(4)生存时长>3个月。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤者;(2)合并精神疾病者;(3)药物不耐受及化疗周期<2周期的患者;(4)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 2组患者均给予预防性或治疗性止吐治疗。对照组第1天予注射用奥沙利铂[齐鲁制药(海南)有限公司生产]85 mg/m2,静脉滴注2 h;注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)400 mg/m2,静脉滴注2 h;注射用氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司生产)400 mg/m2静脉推注;然后持续静脉滴注46 h氟尿嘧啶2 400 mg/m2;每2周为1个治疗周期,共治疗2个周期。试验组予S-1+奥沙利铂治疗,奥沙利铂用法用量同对照组,替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司生产,规格:替加氟20 mg,吉美嘧啶5.8 mg,奥替拉西钾19.6 mg)80 mg/m2口服,每天2次,连服14 d后停用7 d;每3周为1个治疗周期,治疗2个周期。

1.4 观察指标与方法 (1)不良反应:根据不良事件通用术语标准CTCAE v5.0对2组患者治疗期间发生的不良反应进行记录并评估,包括白细胞减少症、血小板减少症、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、口腔黏膜炎、手足综合征、恶心、呕吐,可分为1～4级,根据患者情况进行评级,不良反应越严重,评级越高;(2)生存期:随访3～24个月,每个月随访1次,记录患者生存状况并评估患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

1.5 近期疗效评定标准 完全缓解(CR):经过治疗后患者临床症状全部消失,病情得到完全缓解。部分缓解(PR):经过治疗后患者病灶缩小≥30%,症状得到部分缓解。疾病稳定(SD):经过治疗后患者病灶缩小<30%,症状未出现明显变化。疾病进展(PD):经过治疗后患者病灶增大,症状加重。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 试验组ORR为75.0%,高于对照组的47.5%(χ2=6.373,P=0.012);试验组与对照组DCR比较差异无统计学意义(90.0% vs. 82.5%,χ2=0.823,P=0.364),见表2。

表2 对照组与试验组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 不良反应比较 2组白细胞减少症、血小板减少症、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、口腔黏膜炎、手足综合征、恶心、呕吐等不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。2组治疗期间均未发生3级或3级以上严重不良反应,经相应处理后均明显好转,未造成危及患者生命或治疗中止等事件发生。

表3 对照组与试验组不良反应比较 [例(%)]

2.3 生存期分析 试验组中位PFS为6.4个月(95%CI:5.5～7.3个月),中位OS为18.1个月(95%CI:15.7～20.5个月),高于对照组的中位PFS 4.8个月(95%CI:4.1～5.5个月),中位OS 11.1个月(95%CI:9.7～12.4个月)(P均<0.01),见图1。

注:A:对照组与试验组的PFS;B:对照组与试验组的OS

3 讨 论

随着CRC相关死亡人数剧增,在CRC化疗方面,推荐Ⅲ期患者的化疗方案为辅助5-FU为基础的化疗-FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂)和CAPOX方案(卡培他滨联合奥沙利铂)[6]。本研究选择FOLFOX6方案作为对照组治疗选择,而试验组则给予患者奥沙利铂联合口服S-1胶囊用以探究该联合疗法治疗晚期CRC的临床疗效和安全性。

在评估疗效时,相关研究认为FOLFOX6在治疗Ⅲ期CRC方面存在局限性,在比较FOLFOX6方案和CAPOX方案的临床疗效后,发现采用CAPOX方案治疗的患者疾病进展率、癌转移率和病死率更低[7]。本研究结果显示,S-1联合奥沙利铂治疗晚期CRC的试验组ORR和DCR均比对照组高,但仅ORR表现出统计学差异性,DCR未表现出统计学差异性的原因可能是样本量较小。在安全性方面,有研究表明采用FOLFOX6方案治疗的患者发生口腔黏膜炎和嗜中性白血球减少症的几率更高,而CAPOX方案则能引发手足综合征[8]。在日本的一项非劣性随机多中心研究中,认为卡培他滨辅助治疗是Ⅲ期CRC患者的标准治疗方法,且不建议使用S-1[9]。然而Kwakman等[10]在荷兰转移性CRC患者的一线治疗中比较了S-1和卡培他滨的安全性,结果表明S-1显著降低患者出现手足综合征的风险,被认为是卡培他滨的有效替代品。另一项试验还发现,S-1联合奥沙利铂化疗对老年易感转移性CRC患者比S-1单药治疗毒性更小,发生不良事件的概率更小[11]。王微[12]研究发现使用奥沙利铂联合S-1方案的患者与FOLFOX4方案的患者相比,不良反应发生率明显减少。本研究发现FOLFOX6方案和奥沙利铂联合S-1方案的安全性无明显差异,均未引起严重不良反应。本研究结果显示,试验组中位PFS、OS均较对照组延长,表明奥沙利铂联合S-1化疗方案对晚期CRC有显著治疗效果,能有效延长患者远期生存时间。乔运余[13]研究表明,与奥沙利铂单药治疗相比,使用奥沙利铂联合S-1方案的患者中位PFS及中位OS显著更佳,与本研究结果一致,进一步表明奥沙利铂联合S-1具有较好的生存效益。

综上所述,S-1联合奥沙利铂治疗晚期CRC疗效显著,且具有较高的安全性以及生存效益,可考虑作为CRC的一线治疗方案。

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