促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟治疗中的效果及安全性

陈梅芳

中枢性性早熟又称促性腺激素释放激素依赖性性早熟,是小儿内分泌科常见病,女童发病率远高于男童,其发病因素目前暂不明确,病理机制为下丘脑—垂体—性腺轴提前启动,诱发内分泌紊乱,导致患儿机体代谢加快,第二性征提前发育,表现为甲状腺功能异常,月经初潮提前,骨骼加速成熟,骨骺提早闭合,从而造成患儿成年后身材矮小[1]。若不及时干预治疗,将对其正常发育造成严重影响,以及造成患儿自卑自闭等心理问题。因此,中枢性性早熟的治疗方向在于延缓第二性征发育速度,延长其发育期,推迟青春期到来,抑制骨龄提前成熟,促使患儿体格与性征发育符合实际生活年龄。现阶段临床常用的治疗方法有饮食调理、药物治疗等,促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是用于治疗中枢性性早熟的主要药物,可通过抑制下丘脑—垂体—性腺轴而调节性激素分泌水平[2]。本研究观察GnRHa在儿童中枢性性早熟治疗中的临床效果和安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2021年12月福清市第四医院儿科收治的中枢性性早熟患儿84例,按照随机数字表法分为观察组和对照组各42例。观察组男3例,女39例;年龄5～12(8.13±2.44)岁;身高118～155(132.56±6.05)cm;骨龄6.4～14.5(10.58±1.54)岁;Tanner发育分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期15例,Ⅳ期6例。对照组男2例,女40例;年龄5～11(8.22±2.32)岁;身高121～156(136.22±6.28)cm;骨龄6.3～14.6(10.67±1.67)岁;Tanner发育分期:Ⅱ期21例,Ⅲ期17例,Ⅳ期4例。2组患儿临床基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已通过我院医学伦理委员会批准,所有患者均知晓本研究内容,自愿签署知情同意书。

1.2 病例选取标准 纳入标准:(1)符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[3]中枢性性早熟相关诊断标准,患儿骨龄超前≥1岁;(2)8岁前出现第二性征发育或(和)10岁前月经初潮;(3)Tanner发育分期处于Ⅱ～Ⅳ期;(4)超声检查显示卵巢容积>1 ml,可观察到数个直径>4 mm卵泡;(5)检测显示黄体生成素>5 IU/L。排除标准:(1)合并肾上腺肿瘤、颅内肿瘤等器质性病变造成的性早熟;(2)由激素药物引起的外周性性早熟,检查显示下丘脑—垂体—性腺轴未成熟,性腺未发育;(3)6个月内接受过糖皮质激素治疗;(4)合并侏儒症、营养不良、先天甲状腺功能低下等影响生长发育的疾病;(5)对GnRHa治疗不耐受的患儿。

1.3 治疗方法 患儿入院后接受常规检查,均进行健康宣教,家长督促患儿每周按时完成体育锻炼,饮食结构合理,保证睡眠时间与质量,关注患儿心理健康。对照组未接受特殊治疗。观察组给予醋酸曲普瑞林注射液[丹东医创药业有限责任公司生产,规格:1 ml ∶0.1 mg(以曲普瑞林计)]3.75 mg深部肌肉注射,后续持续给药剂量60～80 μg/kg,每4周注射1次。治疗3个月后根据患儿生长速率、第二性征发育情况调整给药剂量,最大不超过首次给药剂量。持续治疗1年。

1.4 观察指标与方法 (1)雌激素水平:治疗前后采集患儿晨起空腹静脉血4 ml,以3 000 r/min离心10 min分离血清,采用生化分析仪[贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司生产]检测雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)。(2)骨骼生长情况[4]:根据国际统一标准采用G-P图谱法(Greulich-Pyle)检测患儿骨龄(BA),记录患儿生活年龄(CA),计算骨龄与生活年龄比(BA/CA);依照B-P法(Bayley-Pinneau)计算患儿骨龄身高标准差分值(HtSDSBA),数值与骨龄成熟抑制呈正相关性。(3)甲状腺功能:治疗前后采用化学发光法测定甲状腺功能指标,包括促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)。(4)不良反应:包括血常规、尿常规、血压、血脂、肝肾功能,每3个月进行1次体检。

2 结 果

2.1 雌激素水平比较 治疗前,2组E2、LH、FSH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后,观察组E2、LH、FSH水平均低于治疗前和同期对照组(P<0.01),对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 对照组与观察组治疗前后雌激素水平比较

2.2 骨骼生长情况比较 治疗前,2组BA/CA、HtSDSBA比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后,观察组BA/CA低于治疗前和同期对照组,HtSDSBA高于治疗前和同期对照组(P<0.01);对照组BA/CA高于治疗前(P<0.01),HtSDSBA与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后骨骼生长情况比较

2.3 甲状腺功能比较 治疗前,2组TSH、FT3、FT4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1年后,观察组TSH、FT3、FT4水平均低于治疗前和同期对照组(P<0.01),对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后甲状腺功能比较

2.4 不良反应比较 观察组治疗期间出现肌肉疼痛1例,常规处理后较快缓解,此外未发生其他不良发应,患儿定期体检报告显示血常规、尿常规、血脂、血压、肝肾功能均无异常,不良反应发生率为2.38%(1/42)。

3 讨 论

目前我国社会经济快速发展,人们生活水平不断提升,儿童青春期也在不断提前,儿童性早熟发病率呈上升趋势。中枢性性早熟是儿童内分泌科较为常见的疾病之一,2015年中华医学会公布的数据显示,中枢性性早熟发病率在0.01%～0.02%,女童患病数量是男童的5～10倍[3]。患病后,女性患儿在8岁前乳房开始发育,10岁前出现月经初潮,影像学检查显示子宫、卵巢增大,男性患儿表现为9岁前出现睾丸容积增大,阴茎增长,声音低沉,胡须生长等。患儿对疾病的认知不足,缺乏性意识,提早出现第二性征发育,不仅影响患儿学习生活,还易诱发恐惧、焦虑等心理障碍。另外,患儿骨骼生长速度增快,骨骺提前闭合,会导致患儿比同龄人矮小的不可逆后果,致使患儿产生自卑、自闭的负性情绪,不利于患儿社会交往能力的培养,对其身心健康发育造成极大危害。

目前药物治疗是改善患儿症状的首选途径,GnRHa是现阶段国内外公认的中枢性性早熟标准治疗方案,通过基因合成技术改变天然GnRHa的结构,以提升其生物利用度[5-6]。本研究采用的治疗药物是醋酸曲普瑞林,药效可达天然GnRHa的15～200倍[7-8]。本研究中,观察组接受GnRHa治疗1年后E2、LH、FSH水平均低于治疗前和同期对照组,提示GnRHa可有效调节性腺的分泌功能。醋酸曲普瑞林是一种人工合成的GnRHa,可将甘氨酸置换成D-色氨酸,对促性腺激素释放激素受体有极强的亲和力,因此在治疗初期注射醋酸曲普瑞林后,会刺激下丘脑垂体分泌促性腺激素,通过持续给药的刺激,促使垂体进入不应期,阻碍激素过度分泌,表现为E2、LH、FSH指标降低,患儿治疗后雌激素水平可达到青春期前的正常水平。

本研究结果显示,观察组BA/CA低于治疗前和同期对照组,HtSDSBA高于治疗前和同期对照组,说明GnRHa可减缓患儿的骨骼生长发育,使骨龄趋于符合患儿生活年龄。目前关于GnRHa治疗可减缓生长发育的机制研究尚不充分,推测为雌激素受体基因对调节骨成熟和骨量有重要作用。雌激素参与人体骨骼的生长发育[9]。中枢性性早熟患儿由于下丘脑—垂体—性腺轴提前启动,会导致雌激素提前大量分泌,与子宫、乳腺、附睾、骨组织中的雌激素受体α基因结合,导致第二性征和骨骼过早发育,生长亢奋。在身高方面的影响主要表现为患儿骨龄明显超前,骨骺闭合早,发育时相压缩,最终将导致患儿达不到遗传靶身高或预期身高[10]。通过GnRHa降低雌激素指标表达,可抑制对雌激素受体α基因的合成,从而达到控制骨骼亢奋生长、延缓成熟速度的作用,促使患儿骨龄符合实际年龄,恢复正常发育时相。

有研究表示[11],GnRHa治疗期间雌激素水平下降后,可引发肝脏代谢紊乱,造成胰岛素抵抗,并因胰岛素水平增高催化甲状腺细胞的有丝分裂,引起甲状腺功能异常,主要表现为甲状腺增大或生成结节,实验室检测中常见TSH、FT3、FT4指标的异常升高。现阶段可查阅到少数GnRHa引发甲状腺功能障碍的病例报告,但各项研究的结论尚不一致,关于GnRHa是否会引起甲状腺功能异常还存在争议。本研究中,观察组TSH、FT3、FT4水平均低于治疗前和同期对照组,治疗期间患儿的血尿常规、肝肾功能检查均无异常记录,提示GnRHa治疗后患儿甲状腺功能趋于正常,与林雪霞等[12]研究结果一致。原因推测是脂肪细胞中分泌的血清脂联素对甲状腺功能起到了调节作用。血清脂联素是一种内源性生物活性多肽,也是目前已知的唯一与胰岛素抵抗呈负相关性的脂肪细胞因子,其水平升高可有效提升胰岛素敏感性和葡萄糖代谢,而血清脂联素的分泌也受性激素水平的影响,高水平的雌激素可阻碍血清脂联素的生成。中枢性性早熟患儿的雌激素水平显著上升,抑制了血清脂联素的分泌,导致胰岛素敏感性降低,可诱发甲状腺功能的变化,而在GnRHa治疗后,患儿E2、LH、FSH指标均有下降,提示雌激素水平的降低可能缓解了对血清脂联素分泌的抑制,从而改善了胰岛素抵抗,促进甲状腺分泌功能恢复至正常水平。但本研究样本来源较为单一,受客观条件限制样本数量较少,研究结果有一定的误差,尚不能完全体现全部患儿的情况,且研究时间有限,不便于进行远期观察,在今后的研究工作中仍需进一步减少客观因素影响,扩大样本量,增加远期的疗效与安全性观察。

综上所述,GnRHa治疗中枢性性早熟可有效降低雌激素水平,延缓骨骼生长速率,对缓解甲状腺功能异常有积极作用,未见明显不良反应发生。

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