某三甲医院抗癫痫药物用药特点及不良反应回顾性分析

祖木来提·木沙优夫,许丽霞,李亚昙

药品不良反应(ADR)指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。癫痫作为常见中枢神经系统疾病,是WHO重点防治的神经精神疾病之一,治疗目的以快速高效抑制癫痫症状,减少诱发脑损伤为主,病因包括遗传性、结构性、感染性、免疫性、代谢性及未知病因,治疗以立即进行抗癫痫药物治疗为先[2]。临床抗癫痫药物治疗期间发生ADR较为常见,在《“健康中国2030”规划纲要》推进人类健康效应监测、强化药品安全监管的背景下,加强抗癫痫药物的药学监测是促进神经系统疾病用药安全的重要切入点之一[3]。本研究通过对医院(神经脑科临床诊疗中心)临床抗癫痫用药不良反应相关信息进行回顾性分析,拟总结该院抗癫痫用药特点及ADR特征,以此强化“以患者为中心”的临床药学服务理念,为抗癫痫药物安全使用及相关机制研究提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集2021年1月—2022年6月新疆医科大学第二附属医院使用抗癫痫药物治疗的患者资料作为调查对象,包括基本资料及发生ADR的具体信息等。

1.2 分析方法 回顾性分析患者基本信息,包括性别、年龄、族别、临床诊断等;依据各药品说明书、《终止癫痫持续状态发作的专家共识(2022年)》《2017年国际抗癫痫联盟癫痫发作和癫痫新分类》,鉴别患者用药合理性;参照国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》及《常见不良反应事件评价标准(CTCAE)》v5.0进行ADR评价,对关联性结果为肯定、很可能及可能的病例进行信息统计[4-5]。

2 结 果

2.1 基本信息 共收集以癫痫为主诊断的患者209例,男125例,女84例,各年龄组均有,见表1。族别分布:汉族54.07%,维吾尔族21.05%,哈萨克族15.79%,见表2。209例癫痫患者以继发性癫痫为主,其次为强直阵挛性发作和复杂性癫痫发作,见表3。

表1 209例癫痫患者性别及年龄分布情况

表2 209例癫痫患者族别分布情况

表3 209例癫痫患者主诊断分布情况

2.2 抗癫痫药物分布特点 209例癫痫患者中,以抗癫痫药物治疗为主的病例166例,其余43例属于病情稳定患者,入院以抗焦虑治疗为主。参考相关规定指南,209例患者治疗方案均合理,166例抗癫痫药物治疗方案以丙戊酸钠和左乙拉西坦为主。166例抗癫痫药物治疗病例中,共涉及5个品种6个品规的抗癫痫药物。抗癫痫药物使用频数最多的为丙戊酸钠缓释片,其次为左乙拉西坦片和注射用丙戊酸钠,见表4。

表4 抗癫痫药物分布情况

166例抗癫痫药物治疗病例中,单药治疗110例,多药(≥2种药品)治疗56例,发生ADR分别为42例(38.18%)、26例(46.43%)。

2.3 ADR累及器官及临床表现特点 依据ADR发生率分级进行评价,结果提示医院与抗癫痫药物治疗相关的13种ADR表现中,按照占比排序,发生贫血、凝血指标下降、低钠血症、神经系统反应异常、血细胞下降、胃部反应、皮肤过敏及肝肾功能异常情况,均为常见ADR(>2%),抗癫痫药物用药相关的电解质紊乱、脏器继发感染均为少见ADR(<2%),见表5。

表5 抗癫痫用药相关ADR临床表现及分布情况

提取ADR中致全血细胞计数/凝血系列指标下降的报告信息,结果显示:抗癫痫药物对全血细胞和凝血相关指标的抑制作用,最显著的是血红蛋白(Hb)下降(21例),其次为纤维蛋白原(Fib)、红细胞计数(RBC)、淋巴细胞计数(LYM)的下调作用(13例、9例、4例)。从均值结果可见,抗癫痫药物对Hb可产生轻度抑制作用;男性、女性及幼儿患者的RBC正常范围有所不同,综合考虑RBC也属于轻度抑制;LYM指标的下降,提示抗癫痫药物对淋巴组织的抑制及对T细胞、B细胞分化成熟的干预作用;对Fib的抑制作用属于轻度抑制,考虑药物作用下的凝血机制启动或肝细胞损伤所致,见表6。

表6 抗癫痫药物显著抑制的指标均值水平

3 讨 论

3.1 相关因素分析 所有癫痫病例按年龄段统计结果符合正态分布,涵盖了幼儿、青年、中年及老年患者。男性患者显著多于女性,族别方面以汉族居多(>50%)。癫痫诱发因素众多,临床表现较复杂,部分神经系统疾病用药后反应与疾病本身表现较为相似。有报道称抗癫痫药物易致嗜睡、乏力、头痛等神经异常表现,易与癫痫病症混淆,提示临床药师应提高ADR甄别能力,以了解患者发生ADR、抗癫痫药物控制不佳或发生耐药性癫痫等情况[6-7]。

3.2 药物相关因素分析 本研究中,医院收治的患者以脑卒中、脑外伤等继发性癫痫为主,其抗癫痫药物以丙戊酸钠、左乙拉西坦等传统用药为主,符合高效快速控制癫痫发作症状的关键步骤[8]。结合国内外报道,新型抗癫痫药物的推广可能提供更多控制癫痫和降低ADR的机会[9]。抗癫痫药物所致ADR发生率为40.96%,多药联合治疗比单药治疗易发生ADR,该结果略低于国外相关研究结果[10]。提示抗癫痫药物多药治疗者更易发生ADR,临床药师需加大对多药抗癫痫治疗患者的监测力度。ADR涉及的临床表现以贫血、凝血指标下降、低钠血症、神经系统反应异常为主,恶心呕吐和皮肤过敏发生率低,但均以严重ADR上报,并需给予药物干预改善病情,提示临床药师在日常随访时应及时发现以上药物反应,防止病程延长或增加患者负担。抗癫痫药物致红细胞下降、凝血功能改变的不良反应,在丙戊酸钠、卡马西平等临床研究中屡见不鲜。提示临床药师应加大对抗癫痫治疗患者Hb、RBC、LYM及Fib下降的提前预警,防止出现造血系统、免疫系统严重ADR而影响原发疾病治疗的最终效果。抗癫痫药物抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子,进而控制癫痫发作的结果也得到了一定论证[11]。在临床治疗中,自身患有贫血或血液疾病的患者应加强监测及对症治疗。国外研究中可见患儿发生脱发或遗尿症,老年患者出现攻击性行为等ADR报道,由于该调研为回顾性分析,不排除调研期间存在其他未记录的ADR发生,提示临床药师除了抗癫痫药物相关ADR的收集分析工作,还应加强对抗癫痫用药动态监测,以便发现更多有价值的新的或少见的ADR[12-14]。本研究所列ADR以轻症可逆为主,与国内外抗癫痫用药ADR调查结果相一致。该研究的局限性在于,样本量未达到可做药物相互作用及ADR相关机制深入研究的数量,未能对抗癫痫药物治疗期间患者的其他疾病用药的拮抗作用进行综合评价。但该研究结果提示了临床药师应及早在ADR轻症时给予药物警戒,有利于依据患者治疗全过程的基础条件及其他疾病用药方案,进行综合性判断并个体化监测,也为抗癫痫药物诱发ADR相关药理学研究提供了一定的研究依据。

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