早期乳腺癌患者腋窝管理的研究进展△

赵雪怡，杨柳，王昊绮，曹聪博，安梦阳，葛天娇，黄云飞，王新乐

河北医科大学第四医院乳腺中心，石家庄 050011

近年来，乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，作为女性最常见的恶性肿瘤，对女性的生命健康造成了沉重负担[1]。腋窝淋巴结作为乳腺癌最早和最常见的转移途径，其状态是乳腺癌患者预后的重要影响因素[2-3]。传统观点认为，腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）可以降低腋窝复发风险，获得的信息还可以指导患者的进一步治疗[4-5]。近年来，随着早期乳腺癌患者腋窝管理模式的改变，前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）成为评估腋窝淋巴结状态的有效方法。当前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）为阴性时，SLNB 可以作为ALND 的安全替代[6]；当SLN 为阳性时，患者的腋窝管理是目前研究的热点[7]。

根据ACOSOG Z0011 试验[8]，对于1～2 枚SLN阳性、接受保乳手术联合术后放疗的患者，不推荐进行常规的ALND。IBCSG 23-01 试验[9]和AMAROS 试验[10]也为SLN 微转移患者的腋窝管理提供了无需ALND 的证据。目前，临床对于SLN 阳性患者是否均需要接受ALND 仍存在争议。本文就乳腺癌患者腋窝管理的研究进展以及影响管理策略的重要临床试验进行综述。

1 乳腺癌手术的发展历程

对于乳腺癌手术的切除范围，Halsted[11]提出，应该包括整个乳腺、胸大肌及患侧腋窝淋巴结，随后又提出扩大切除范围，即在既往手术范围的基础上增加切除胸小肌，并清扫锁骨下淋巴结。这种治疗模式曾是治疗乳腺癌的主流，但易造成乳房缺失、胸壁缺损、淋巴水肿、感觉丧失等严重并发症，促使临床开始质疑乳腺癌根治术的切除范围。随后，Patey 将保留胸大肌的术式与Halsted 的根治术进行对比，发现保留胸大肌并未改变乳腺癌患者的局部复发率和生存率[12-13]。随后，Auchincloss 提出了更为大胆的改进术式：为乳腺癌患者实施保留胸大肌和胸小肌的“减法”手术，自此，乳腺癌改良根治术基本成熟[14]。

对于可手术切除的乳腺癌患者，Ⅰ级和Ⅱ级腋窝淋巴结清扫一直是常规处理方式，传统的ALND 可以为乳腺癌患者提供充分的区域控制，同时还能提供准确的腋窝分期；但当患者临床腋窝淋巴结阴性时实施ALND，非但不会带来上述收益，反而会增加患者上肢水肿、麻木、活动受限等术后并发症的发生风险，明显降低了患者的生活质量[15]。

SLN 的发现是乳腺癌治疗领域的一项重要突破。SLN 被认为是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结。1977 年，SLNB 被泌尿科医师Cabanas 成功应用于阴茎癌患者的外科治疗中[9]。随后，关于SLNB的理论基础逐渐完善，并于1994年应用于乳腺癌治疗中[16-17]。当SLN 为阴性时，医师可以调整手术策略，为患者实施更为保守的手术。

ALMANAC 试验[18]、NSABP B-32 试验[19]、CBCSG-001 试验[20]、ACOSOG Z0010 试验[21]等结果表明，当SLN 为阴性时，接受SLNB 和ALND 患者的区域复发率、无病生存率（disease-free survival，DFS）和总生存率方面无明显差异。得益于这些高级别的临床证据，2005 年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌指南将SLNB 明确作为临床SLN 阴性的早期乳腺癌患者进行腋窝淋巴结分期的标准处理方法。该指南推荐，SLN 阴性患者可以省略ALND，而SLN 阳性患者则需要行ALND。自此，乳腺癌患者的腋窝管理得到了“降阶梯”治疗。

目前，SLNB 的传统示踪剂包括蓝染料和核素示踪剂，此外，还有一些新型示踪剂，如纳米碳、99mTc 标记的利妥昔单抗、荧光示踪剂、超声造影剂和超顺磁性示踪剂等。

2 早期乳腺癌患者的腋窝管理

2.1 SLN 阴性患者的腋窝管理

SLN 阴性患者的腋窝管理策略经历了由ALND 向SLNB 的演变，这一转变过程离不开临床试验证据的支持。传统观点认为，腋窝是乳腺癌细胞远处转移的中转站，清扫腋窝淋巴结可以防止远处转移。但随着对乳腺癌的不断认识，临床医师逐渐意识到清扫这些淋巴结并不是防止扩散的必要步骤，生物学特征和适当的系统治疗可能比腋窝或乳腺手术更重要[22-23]。SLNB 的发展为乳腺癌患者的腋窝管理提供了新途径[24-25]。

20 世纪90 年代，多项随机试验对SLNB 和ALND 的疗效进行了比较，研究结果一致表明，在SLN 阴性患者中，只进行SLNB 不会增加复发率，且会降低ALND 术后并发症的发生风险，提高患者生活质量。

1999—2005 年，加拿大和美国的多中心大型随机试验NSABP B-32 试验[19]，纳入了5611 例浸润性乳腺癌和临床淋巴结阴性的女性患者，结果显示，对于SLN 阴性的患者，SLNB 和ALND 在总生存率、DFS 和区域控制率上是等效的，该试验最终得出结论，SLNB 应该是早期乳腺癌和临床淋巴结阴性患者的首选治疗方法。同时，另一项欧洲肿瘤研究所的试验结果也强调了SLNB 在SLN 阴性患者中的有效性。中国抗癌协会乳腺癌临床研究协作组进行的CBCSG-001 试验[20]进一步支持了SLNB 在SLN 阴性患者中的应用。

2.2 SLN 微转移患者的腋窝管理

SLN 微转移是指淋巴结转移灶的最大径为0.2～2.0 mm。SLN 微转移患者是否需要进一步ALND 一直是临床关注的热点，因为这一微小病变可能会对腋窝管理产生重大影响。以下两项临床试验对这一问题进行了回答：对于SLN 微转移的患者，采用SLNB 代替ALND 是可行的。IBCSG 23-01 试验[9]评估了在仅限于微转移的SLN 患者中省略ALND 的效果，患者被随机分为ALND组和非ALND 组，并且不指定是否进行辅助放疗，结果显示，有限的SLN 微转移患者可以安全地省略进一步的ALND。该试验结果被纳入2018 版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，该指南建议对于淋巴结转移灶﹤2.0 mm 的患者不需要进一步手术。AATRM 048/13/2000 等试验[26]也报道了类似结论，即对于接受保乳手术和SLNB 的SLN 微转移患者，省略ALND 的疗效不劣于完成ALND。

2.3 SLN 阳性患者的腋窝管理

ALND 曾是SLN 阳性患者的标准处理措施，但近年来，这一术式逐渐受到质疑，因为ALND后，患者的生活质量往往受到较大影响，如上肢水肿、麻木、活动受限等。一系列研究表明，对于有限SLN 受累的乳腺癌患者，进行或不进行ALND不会对患者的生存带来影响[27-30]。

ACOSOG Z0011 试验[8]的结果对1～2 枚SLN 阳性患者的治疗策略产生了巨大影响，该试验纳入了临床T1或T2期、临床SLN 阴性、行保乳手术且术后放疗的女性浸润性乳腺癌患者，术中或术后随机对这些患者进行或不进行ALND，该试验旨在评估ALND 在1～2 枚SLN 阳性乳腺癌患者中的作用，结果显示，10 年的随访并未发现两种方法在预后生存方面的差异。尽管该试验由于若干原因受到批判，但不可否认的是，该试验为SLN 阳性患者的腋窝管理带来了革命性变化。随后，多项临床试验对ACOSOG Z0011 试验结果进行了验证，证实了该腋窝管理的可行性[31-35]。同时期的AMAROS 试验[10]也证实了腋窝放疗与ALND 有着相同的治疗效果，但前者并发症发生率明显较低[36]。2014 年，ASCO 临床实践更新指南推荐，对于1～2枚SLN 阳性、行保乳手术且计划全乳放疗的乳腺癌患者，可以省略ALND[37-38]，但对于不满足这些条件的患者，如进行乳腺切除手术的患者，是否可以在1～2 枚SLN 阳性的情况下省略ALND 尚存在争议[39-40]。

对于3 枚及以上SLN 阳性乳腺癌患者的腋窝管理，通常采取ALND 来达到局部控制的目的[41]。Bonneau 等[42]对监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）数据库中SLN 阳性个数在3 枚及以上患者的病历资料进行了回顾性分析，结果显示，ALND 组和SLNB 组患者的5 年生存率存在明显差异，但由于该研究为回顾性分析，且SEER 数据库中关于化疗、内分泌治疗等信息记录不完整，对于SLN 阳性个数为3 枚及以上的患者是否能够省略ALND，仍需大样本的前瞻性研究来验证。

多项研究显示，20%～60%的SLN阳性乳腺癌患者的腋窝清扫标本中非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node，NSLN）为阴性[43-45]，这意味着并非所有的SLN 阳性患者都需要进行ALND。基于上述发现，有学者结合临床病理特征，建立预测NSLN转移的模型，其中认可度较高的包括纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）列线图、Mayo 列线图、Tenon 评分系统等，但由于这些模型均是基于回顾性分析建立，临床可推广性受到一定限制，如何识别NSLN 转移风险低的人群，是当前研究的又一热点[46]。

2.4 新辅助治疗患者的腋窝管理

最初应用于局部晚期和无法手术乳腺癌患者的新辅助治疗，现今越来越多地应用于早期乳腺癌患者。新辅助治疗对早期乳腺癌患者来讲，不仅可以使肿瘤降期，提高保乳率，还可以评估治疗反应性，用于指导后续治疗，从而提高患者的临床获益。新辅助治疗导致的纤维化有可能影响淋巴管引流模式，加之不同患者对新辅助治疗的反应不同，可能会影响新辅助治疗后SLNB 的准确性[47]。如何对这些患者进行最佳的腋窝管理，研究者们进行了不懈努力。

对于初始cN0期的患者，NSABP-27 试验的计划外分析指出，cN0期患者新辅助治疗后SLNB 的淋巴结检出率和试验的假阴性率相似[47-48]。Hunt等[21]的研究也得出了类似的结果。结合其他几项研究结果，各大指南均推荐初始cN0期患者新辅助治疗后施行SLNB[49-52]。

对于初始cN1期的患者，一些临床试验的结果并不支持在新辅助治疗后将单纯SLNB 作为常规治疗方法，因为传统设定的SLNB 的假阴性率≤10%，而新辅助治疗后SLNB 的假阴性率高于传统的设定标准[53]。SENTINA 试验[54]、ACOSOG Z1071试验[55]显示，应用双示踪剂可以将假阴性率降至可接受水平。此外，在新辅助治疗前采用金属夹或放射性核素标记转移的淋巴结，有利于在新辅助治疗后对该淋巴结进行评估。采用标记淋巴结的方法联合新辅助治疗后SLNB，可以有效降低假阴性率[56]。但对于新辅助治疗前cN1～2期而治疗后达到cN0期的患者是否可以免除ALND仍存在争议，需要大样本的前瞻性研究进一步验证。对于初始cN2～3期的患者，目前的常规做法是直接进行ALND。

3 小结与展望

对于SLN 阴性、SLN 微转移及1～2 枚SLN 阳性接受保乳手术且术后拟行放疗的早期乳腺癌患者，可以免除ALND，但对不符合这些条件的患者是否可以有条件地免除ALND，研究者们正在进行不懈的探索。对于新辅助治疗前临床腋窝淋巴结阴性的患者，在新辅助治疗后可进行SLNB 以评估腋窝淋巴结的状态，从而根据SLNB 结果决定下一步的治疗策略。但对于初始cN1～2期、新辅助治疗后转阴的患者，可以通过标记转移淋巴结联合SLNB 的方式降低单独SLNB 的假阴性率。

由于深度学习算法的不断进步和乳腺癌患者临床治疗经验的累积，机器学习在乳腺癌患者早期筛查、诊断和辅助治疗决策中发挥着越来越重要的作用。结合了人工智能强大的分析学习能力以及专家经验的中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）人工智能辅助决策系统，可以为患者提供辅助治疗方面的决策。目前关于乳腺癌患者腋窝管理的机器学习模型的研究较少，未来期望人工智能在腋窝管理决策上的更多尝试。

随着对乳腺癌认识的逐渐深入以及治疗理念的转变，“微创”和“个体化”治疗成为乳腺科医师在腋窝管理过程中的重要参考。得益于大量临床试验的支持，乳腺癌患者腋窝管理的“降阶梯”趋势已经形成。由最开始的ALND 作为常规治疗策略，到后来的根据SLNB 结果选择手术方式，再到对特定SLN 阳性患者省略ALND，近年来一些正在进行的临床试验正在探讨是否可以对特定人群省略SLNB。

乳腺癌是一类异质性疾病，患者年龄、健康状况、生活习惯存在差异，对不同治疗方法的敏感性也不同，这就对乳腺癌患者治疗方案的制订提出了更高要求。精准医学的核心是对患者的信息进行全面评估，从而为患者制订个体化的治疗方案。近年来，乳腺癌的精准治疗得到了长足发展，对患者多方面的评估如影像学检查、基因检测、分子分型检测等，为患者个体化治疗方案的制订提供了全面的信息。基于精准医学理念，如何将患者的临床获益最大化，是国内外学者一直不懈努力的方向。不同患者对手术、放疗、化疗等治疗方法的获益不同，有研究表明，约50%的SLN 阳性患者不能从ALND 中获益，如何筛选可以从某种治疗方案中获益的人群、判断患者是否可以从特定的治疗方案中获益、在保证治疗安全和疾病控制良好的情况下提高生活质量，是精准医学发展的方向。未来会有更多高质量的前瞻性研究提供高级别的临床试验证据，来促进乳腺癌患者的最佳腋窝管理。