食管癌新辅助治疗的研究进展

李春阳，蒋波

苏州大学附属第三医院（常州市第一人民医院）胸外科，江苏 常州 213003

食管癌（esophageal cancer，EC）是全球常见的恶性肿瘤之一，尤其是在东亚地区，其中，中国EC 的发病率和病死率约占全球的一半[1]。在中国，食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）占所有EC 的90%以上。在过去的40 年里，EC 的外科治疗取得了巨大成就，外科手术目前仍是可切除EC 的主要治疗方法，临床上一般基于TNM 分期系统判断病灶的可切除性。随着对EC 的认识和治疗策略的不断发展，以及对晚期患者更多更有效的治疗方案的探索，新辅助治疗逐渐成为晚期EC 患者重要和关键的治疗措施。然而，即使按照标准的治疗指南进行治疗，局部晚期ESCC 患者的总生存率也不令人满意。随着新辅助治疗理念的发展，目前可切除局部进展期EC 的治疗方式包括直接手术治疗、新辅助治疗联合手术治疗以及姑息性放化疗等。与术后辅助治疗相比，新辅助治疗具有完成率高、术前肿瘤降期、杀灭微转移灶、提高手术切除率与病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）等优点[2]。目前临床上主要采用新辅助放疗（neoadjuvant radiotherapy，nRT）、新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，nCT）、新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）以及新辅助免疫治疗联合化疗/放化疗等方案。常见的新辅助治疗方案为2 个周期，一般在治疗后6～8 周手术，不同治疗方案的生存率、并发症发生率以及术后死亡率各有差异。本文回顾和总结了目前关于术前治疗局部晚期EC 疗效的证据，探讨新辅助治疗的发展与展望。

1 nRT

nRT 旨在术前通过射线损伤肿瘤细胞诱导其死亡以达到减小肿瘤病灶、提高病灶切除率、杀灭转移灶、降低转移风险等效果。但是目前对nRT 疗效以及并发症的研究结果仍有争议[3]。Arnott 等[4]进行了一项纳入1147 例EC 患者的定量Meta 分析，其中，男性占78%，年龄﹤65 岁占80%，ESCC占86%，胸中下段EC 占86%，放疗总剂量为20～40 Gy，分10～20 次，为期1～4 周，放疗与手术间隔为8 天～4 周，中位随访9 年结果显示，风险比（hazard ratio，HR）为0.89（95%CI：0.78～1.01），2 年绝对生存获益为3%，5 年绝对生存获益为4%，但与单纯手术组比较，差异均无统计学意义。该研究认为nRT 不能给患者带来明显的生存获益。Iizuka 等[5]在8 个机构的364 例患者中进行了一项合作、前瞻性、随机研究，以评估术前放疗对根治性切除EC 的有效性，两组患者均接受术后放疗。结果显示，nRT 组患者并没有获得明显的生存获益，并且与之相反，nRT 组患者生存率低于对照组；nRT 组患者的中位生存时间为176 天，对照组为243 天。该研究认为，对于可切除肿瘤且无远处转移的患者，只有在手术后才应进行放射性治疗。Chan 等[6]进行的一项Meta 分析也显示，对于单纯手术，nRT 并不能给患者带来明显的生存获益。国内的一项总结研究也提示nRT 可能会导致术后并发症的增加[7]。因此，术前放疗是否可应用于临床仍有待商榷。

2 nCT

术前化疗可以有效杀伤肿瘤细胞，消除微转移灶，提高切除率，但是患者接受nCT 后手术耐受性低，化疗对组织的损伤也增加了术中出血量以及术后各种并发症的发生风险。目前常用的术前化疗方案为铂类联合氟尿嘧啶或紫杉醇。Allum等[8]进行了一项包含802 例患者的随机对照试验，其中ESCC 占31%，400 例患者术前接受2 个疗程的顺铂联合氟尿嘧啶化疗，另外402 例患者只接受单纯手术治疗。术后nCT 组患者R0切除率、无进展生存期（progression-free survival，PFS）与总生存期（overall survival，OS）均优于单纯手术组。此外，单纯手术组中存在不完全切除或未切除的肉眼残留病灶比例为26.4%，高于nCT 组的14.3%（P﹤0.01）。6 年随访结果显示，nCT 组患者具有更高的5 年生存率（23.0%vs17.1%，HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.003）。亚组分析显示，新辅助治疗组ESCC 患者5 年生存率优于单纯手术组（25.5%vs17.0%），腺癌患者中也有相似的结果（22.6%vs17.6%）。该研究认为，相比于单纯手术，术前nCT 能提高R0切除率，延长患者PFS 及OS，给患者带来良好的生存获益，且在不同病理类型的EC 中，nCT 具有一致性。 Ando 等[9]在JCOG9204 研究中得出，与单纯手术相比，术后予以顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗具有更好的预防EC 复发的效果。随后该团队继续在JCOG9907研究中得出结论，术前顺铂+5-氟尿嘧啶化疗可作为Ⅱ/Ⅲ期ESCC 患者的标准治疗方案[10]。目前在日本，可切除ESCC 的标准治疗方法是nCT[2 个疗程的顺铂+5-氟尿嘧啶（CF）方案]，然后进行根治性EC 切除术和三野淋巴结切除术[11-12]。郑晓东等[13]进行了一项纳入328 例可切除进展期EC 患者的研究，结果显示，nCT 组患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、消化道不良反应发生率分别为5.1%（8/158）和17.1%（27/158）；nCT 组患者R0切除率高于单纯手术组[91.1%（144/158）vs82.9%（141/170），P﹤0.05]；两组患者术后并发症发生率无明显差异（P﹥0.05）；nCT 组患者具有更高的3 年生存率（54.4%vs41.8%，P=0.01）。但是也有学者对此持不同意见。Moaven 和Wang[14]指出，nCT 的疗效尚没有决定性证据。Chan 等[15]在一项Meta 分析中指出，与单纯手术相比，nCT 后接受手术治疗并不能改善患者的OS。此外，目前nCT 化疗方案的选择也存在争议。Matsuda 等[16]进行了一项纳入2148 例患者的研究，其中1074 例接受顺铂+氟尿嘧啶+多西紫杉醇（DCF）方案，另外1074 例患者接受CF 方案。DCF 方案患者的OS、无复发生存期均长于CF 方案（HR=0.868，95%CI：0.770～0.978，P=0.020；HR=0.850，95%CI：0.761～0.949，P=0.004）。该研究认为，nCT 治疗中，DCF 方案比CF 方案更具优势。Yamasaki 等[17]也在OGSG1003 研究中提出，与顺铂+氟尿嘧啶+多柔比星（ACF）方案相比，术前DCF 方案化疗与可切除晚期ESCC 患者的无复发生存期延长相关。因此，DCF 方案具有作为可切除ESCC 的标准新辅助疗法的潜力。

3 nCRT

nCRT 是在nCT 的基础上联合放疗来达到进一步缩小病灶、减少转移、提升手术疗效、延长患者生存期的目的。但是术前放化疗也可能导致病灶周围组织水肿、粘连甚至瘢痕增生，导致手术难度以及术中出血量或其他并发症发生率增加，严重时可能会提高患者死亡率。因此，为了减轻术前放化疗带来的不良反应及手术风险，一般在最后一次放化疗结束6～8 周后再进行手术治疗。

有许多研究已经证实了nCRT 的重要作用，多个临床试验和Meta 分析结果显示，nCRT 联合手术治疗可显著延长局部晚期EC 患者的OS 和无病生存期（disease-free survival，DFS）[18-21]。van Hagen等[21]的研究奠定了nCRT 在EC 治疗方案中的重要地位，该研究纳入了366 例患者（178 例接受nCRT联合手术治疗），其中ESCC 占23%。nCRT 组患者接受卡铂+紫杉醇联合放疗，nCRT 后顺利接受手术患者161 例，其中29%达到pCR，亚组分析提示，鳞状细胞癌相对于腺癌获益更佳（pCR 率分别为49%和23%，P﹤0.05）。nCRT 组患者的R0切除率明显高于单纯手术组（92%vs69%，P﹤0.01）。两组患者术后并发症发生率、早期死亡率均无明显差异，但与单纯手术组相比，nCRT 组有更长的中位OS（49.4 个月vs24.0 个月，HR=0.657，95%CI：0.495～0.871，P=0.003）。该研究证实了nCRT 在并未导致更多不良反应或并发症的前提下可提升治疗效果，延长局部晚期EC 患者的生存期，且鳞状细胞癌对nCRT 的敏感性可能优于腺癌，这一点仍需要进一步研究。CROSS 研究初步结果提示，与单纯手术相比，接受nCRT（方案为卡铂+紫杉醇联合同步放疗）联合手术治疗的ESCC、食管腺癌、食管胃连接处恶性肿瘤的患者有更高的R0切除率（92%vs69%）。进一步随访后（中位随访时间为84.1 个月），nCRT 组患者中位OS 明显长于单纯手术组（48.6 个月vs24.0 个月，HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.003）。nCRT 组ESCC 患者中位OS明显长于单纯手术组（81.6 个月vs21.1 个月，HR=0.48，95%CI：0.28～0.83，P=0.008）。nCRT 组腺癌患者中位OS 长于单纯手术组（43.2 个月vs27.1 个月，HR=0.73，95%CI：0.55～0.98，P=0.038）。该研究团队据此提出nCRT 后联合手术治疗应被视为可切除局部晚期EC 或食管胃连接处恶性肿瘤的标准治疗方式[18]。随着更进一步的随访（中位随访时间为147 个月），nCRT 组患者的OS 仍长于单纯手术组（HR=0.70，95%CI：0.55～0.89）[22]。长期随访证实，nCRT 可为可切除EC 或食管胃连接处恶性肿瘤患者带来长期的总体生存获益。

NEOCRTEC5010 研究比较了nCRT（方案为长春瑞滨+顺铂联合同步放疗）联合手术与单纯手术治疗局部晚期ESCC 患者的生存期和安全性，该研究选取了451 例临床分期为T1～4N1M0/T4N0M0期的胸段ESCC 患者，随机分为nCRT 组（224 例）与单纯手术组（227 例），两组患者均接受McKeown 或Ivor Lewis 食管切除术，主要终点为总生存率。结果显示，nCRT 组患者pCR 率为43.2%，且有更高的R0切除率（98.4%vs91.2%，P=0.002），更长的中位OS（100.1 个月vs66.5 个月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，P=0.025）和中位DFS（100.1 个月vs41.7个月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P﹤0.01）。白细胞减少（48.9%）和中性粒细胞减少（45.7%）是放化疗过程中最常见的3 级或4 级不良事件；除心律失常外，两组患者术后并发症发生率相似。CRT 组患者围治疗期死亡率为2.2%，而单纯手术组为0.4%，差异无统计学意义（P=0.212）[19]。作为迄今为止最大的ESCC 队列研究，NEOCRTEC5010 试验进一步证实了nCRT 联合手术治疗ESCC 的疗效优于单独手术，进一步解决了局部晚期EC 治疗方案上的难点。

因此CROSS 研究和NEOCRTEC5010 试验为将nCRT 纳入局部晚期ESCC 的标准治疗方法增加了强有力的证据。然而，在nCRT 后进一步手术治疗时如何判断淋巴结转移情况、术中淋巴结清扫的范围、术后淋巴结状况以及患者的预后情况，都需要进一步的研究来解决。

值得一提的是，以上研究大多为局部进展期EC，对于早期EC，有研究表明顺铂+氟尿嘧啶方案的nCRT 并未提高Ⅰ期或Ⅱ期EC 患者的R0切除率或生存率，甚至会导致术后30 天死亡率的增加[23]。早期EC 患者预后好，是否需要新辅助治疗仍需进一步研究。

4 nCT 与nCRT 的比较

目前，新辅助治疗联合手术切除已经是局部进展期EC 的标准治疗方法。在ESCC 的治疗上，nCRT 与nCT 孰优孰劣仍存在争议。目前大部分临床试验都在西方国家进行，且以食管腺癌为主，因此没有准确的证据能证明两种治疗方案哪种最适合ESCC。

Klevebro 等[24]在NCT01362127 研究中纳入了181 例EC 或食管胃连接处恶性肿瘤患者，随机分为nCRT 组（3 个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶化疗联合40 Gy 放疗）与nCT 组（3 个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶化疗）。结果显示，nCRT 组有更高的pCR 率（28%vs9%，P=0.002）、R0切除率（87%vs74%，P=0.04），更低的淋巴结转移率（35%vs62%，P=0.001），但两组患者的OS 没有差异。Jing 等[25]在一项Meta 分析中纳入了375 例患者（189 例行nCRT，186 例行nCT）以比较nCRT 与nCT 的疗效差异。结果显示，nCRT 组患者的R0切除率和pCR 率显著增加，而3、5 年PFS 和3、5 年OS 均没有显著差异。为比较nCT 与nCRT 两种治疗方案疗效的证据，Pucher 等[26]采用倾向评分加权法进行了一项回顾性分析，研究共纳入了284 例EC 患者，结果显示，与nCT 组相比，nCRT 组具有更高的R0切除率（P=0.006）、临床消退率（P=0.002）与pCR 率（P=0.002），两组患者在术后并发症、总生存率和无病生存率方面没有明显差异。亚组分析显示，nCT 与nCRT 对腺癌患者无明显差异，但是在鳞状细胞癌患者中，nCRT 组具有更优的pCR率、OS 和DFS（P﹤0.05）。Zhao 等[27]也同样在研究中发现，nCRT 能够带来更高的R0切除率和pCR 率，但是nCRT 组与nCT 组患者术后死亡率和OS 并无明显差异，且nCRT 组有更高的术后并发症发生率。NCT03001596 研究中纳入了264 例cT3～4aN0～1M0期的ESCC 患者，按1∶1 的比例分为nCRT 组与nCT 组，化疗方案为紫杉醇+顺铂。结果显示，nCRT 组有更高的pCR 率（27.7%vs2.9%，P﹤0.01），但两组患者总生存率、PFS 及无复发生存期无明显差异[28-29]。从上述研究看来，与nCT 相比，尽管nCRT 可以给患者带来更高的R0切除率和pCR 率，但是并不能改善患者的生存结局。这一结果目前仍有争议，尤其是在鳞状细胞癌与腺癌等不同病理类型的恶性肿瘤中两者的差异需要进一步研究。

也有研究认为，与nCT 相比，nCRT 可以更好地改善患者的预后。程良等[30]纳入8 项临床对照研究进行了一项Meta 分析，包括995 例ESCC 患者，结果显示，与nCT 相比，nCRT 能给进展期ESCC 患者带来更高的R0切除率、pCR 率，并不会明显增加围手术期并发症和死亡风险，且能够更加明显地改善ESCC 患者的远期生存。

目前术前CF 方案联合放疗后手术切除是西方国家治疗进展期EC 的主要方法，而在日本，术前CF 方案化疗更受青睐。随着一系列对新辅助疗法研究的开展，日本的医师也逐渐开始探索nCRT 与nCT 方案的疗效差异。Nakamura 等[31]计划在JCOG1109 试验中招募501 例EC 患者来验证在ESCC 的术前新辅助方案中，多西紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶方案优于CF 方案，以及CF 方案联合同步放疗也优于CF 方案，期待JCOG1109 试验的结果。目前的主要争议在于放疗的加入是否会带来更多的不良反应以及更好的生存获益，从目前总体的循证医学证据来看，对于ESCC 而言，nCRT 方案可能比nCT 更占优势[32-33]。

5 新辅助免疫治疗

近年来，免疫治疗迅速发展，2019 年7 月30日帕博利珠单抗正式获批进入复发、局部晚期或转移性ESCC 一线或多线系统治疗且程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）阳性表达患者的治疗方案。KEYNOTE-181 研究纳入了628 例患有晚期/转移性EC 的患者，按1∶1 的比例随机分为两组，一组接受帕博利珠单抗200 mg/3 w，持续2年，另外一组接受紫杉醇或多西紫杉醇+伊利替康。结果显示，对联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥10 的晚期EC 患者，帕博利珠单抗相比化疗更有优势[34]，340 例亚洲晚期/转移性ESCC 患者的亚组分析结果显示，与化疗组相比，免疫治疗组拥有更长的中位OS（10.0 个月vs6.5个月，HR=0.63，95%CI：0.50～0.80，P﹤0.01）、中位反应时间（10.5 个月vs7.7 个月），更短的中位PFS（2.3 个月vs3.1 个月，HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.020），更高的客观缓解率（17.1%vs7.7%）和更低的不良事件发生率。相对于化疗，帕博利珠单抗在亚洲ESCC 患者中有更好的疗效以及更少的不良事件[35]。ESCORT 研究是一项在中国进行的随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，其目的在于评估比较卡瑞利珠单抗与化疗药物应用于既往接受过治疗的ESCC 患者的安全性。研究纳入了457 例（228 例接受卡瑞利珠单抗治疗，220 例接受化疗，部分患者未完整接受试验）晚期或转移性ESCC 的18～75 岁患者，结果表明，卡瑞利珠单抗组具有更长的中位OS（8.3 个月vs6.2 个月，HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001），且两组的不良反应无明显差异，这一研究表明卡瑞利珠单抗有可能成为ESCC患者标准二线治疗的潜在选择[36]。ATTRACTION-3 研究也表明，在既往接受过治疗的晚期ESCC 患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗可显著延长OS 并且具有良好的安全性[37]，基于本次研究，日本已经批准将纳武利尤单抗用于ESCC的二线治疗。Shah 等[38]在KEYNOTE-180 试验中也证实了帕博利珠单抗在PD-L1 高表达EC 患者二线治疗中的有效作用。

5.1 新辅助免疫治疗联合化疗

一系列研究表明免疫治疗在EC 二线治疗中具有有效作用，部分研究者也将免疫治疗与新辅助治疗结合在一起。NICE 研究旨在探讨术前化疗联合免疫治疗方案对可切除的胸段ESCC 伴多站淋巴结转移患者的疗效，方案为白蛋白紫杉醇+卡铂联合卡瑞利珠单抗。结果显示，pCR 率达到45.5%（5/11），pT0为54.5%（6/11），PD-L1+或PD-L1-的患者都存在pCR，R0切除率为100%（11/11）。结论考虑新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗耐受性良好，且pCR 与PD-L1 水平无关[39]。Yamamoto 等[40]进行了一项术前纳武利尤单抗联合化疗对局部晚期EC 疗效及安全性的研究。这些正在进行的临床试验将促进ESCC 新辅助治疗的发展，利于进一步探求最佳的标准治疗模式。

5.2 新辅助免疫治疗联合放化疗

部分学者也考虑在新辅助免疫治疗联合化疗的基础上加用放疗。Li 等[41]研究了术前帕博利珠单抗联合放化疗治疗可切除ESCC 的安全性，研究纳入了20 例可切除ESCC 患者，均接受术前帕博利珠单抗联合同步放化疗，化疗方案为卡铂+紫杉醇，患者治疗4～6 周后接受手术。结果显示，除1例因白细胞减少错过最后一次化疗的患者外，其他患者均接受了完整的术前新辅助治疗，其中13例患者出现Ⅲ级及以上不良反应，其中1 例为Ⅴ级，不良反应主要为淋巴细胞减少（12 例）。18 例患者在新辅助治疗后4～9 周接受手术治疗，结果显示pCR 率为55.6%。因此研究团队认为术前免疫治疗联合放化疗具有安全性且可以诱导pCR。为进一步确定其疗效，一项Ⅱ期多中心研究（NCT04435197）正在进行中，其结果值得期待[42]。van den Ende 等[43]在PERFECT 研究中也进行了相关的试验，结果表明术前放化疗联合免疫治疗可以提升患者的pCR 率。

术前放化疗可能导致病灶周围组织损伤、水肿甚至瘢痕形成，增加手术难度及手术风险。那么增加免疫治疗是否会进一步增加相关并发症也是一个需要研究的问题。为了确定局部晚期EC 患者接受新辅助免疫治疗联合放化疗后接受手术的安全性与可行性，Sihag 等[44]展开了一项纳入168 例EC 患者（25 例接受新辅助免疫治疗联合放化疗，143 例接受新辅助放化疗）的试验，研究者采用多变量对数二项回归模型进行组间评估，最终所有患者均成功完成新辅助治疗并接受EC 切除术。结果显示，新辅助免疫治疗与严重肺部并发症（HR=1.43，95%CI：0.53～3.84，P=0.50）、吻合口漏（HR=1.34，95%CI：0.45～3.94，P=0.60）或其他并发症（HR=1.29，95%CI：0.26～6.28，P=0.80）的显著增加没有明显关联。与单纯放化疗组相比，免疫治疗联合放化疗组具有更低的30 天死亡率（0%vs17.0%）和再入院率（1.4%vs13.0%）。该研究认为对于局部晚期EC 患者，新辅助免疫治疗联合放化疗后进行手术治疗具有一定的安全性和可行性。多种研究表明免疫治疗对EC 有很好的治疗效果，但是与之相关的一系列问题仍需要许多高质量前瞻性随机对照研究验证，这些将为EC 的标准治疗带来新的希望。

6 小结与展望

目前局部晚期ESCC 的新辅助治疗存在多种争议，一系列研究证明了新辅助治疗能够提高R0切除率和pCR 率，延长患者的OS，改善预后，但是新辅助治疗也可能导致手术难度与手术风险提高。部分研究表明新辅助治疗在改善OS 的同时，也可显著提升可切除局部晚期EC 患者的术后死亡风险。除此之外，新辅助治疗方案的选择，免疫药物、化疗方案与放射剂量的选择，新辅助治疗与手术的间隔时间以及手术病灶和淋巴结清除范围等也需要进一步研究[45]。目前局部晚期ESCC 的治疗主要为nCT/nCRT 后行EC 切除术，随着免疫治疗、血管生成抑制剂[46]等其他治疗方案的提出，未来ESCC 的治疗可能走向一种综合治疗模式，但仍不应忽略个体化治疗方案。与其他国家相比，中国EC 患者具有基数大、发现晚、以中晚期为主等特点，这些导致了中国EC 患者预后差、死亡率高。应加强EC 的三级预防措施，做到早发现、早诊断、早治疗。目前多个国家、多个中心都在进行新辅助治疗的相关研究，相信这些研究结果将会给EC 患者带来新的希望。