脑胶质瘤手术治疗策略及预后影响因素的研究进展△

韩金，韩志桐 ，姚宇骢，张瑞剑，毕效瑜，孙鹏，张彦娜

1 内蒙古医科大学内蒙古临床医学院，呼和浩特 010059

2 内蒙古自治区人民医院/内蒙古大学人民医院神经外科，呼和浩特 010017

3 清华大学玉泉医院/清华大学中西医结合医院病理科，北京 100049

脑胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤，具有侵袭性强和恶性程度高等特点。据报道，中国脑胶质瘤年发病率为（5～8）/10 万，5 年病死率居第三位，仅次于胰腺癌和肺癌[1]。手术切除是治疗脑胶质瘤的主要方法，但由于肿瘤部位的特殊性，在完全切除病灶的同时保留脑部正常功能成为外科医师面临的难题。尽管治疗手段不断进步，脑胶质瘤患者的预后仍然不容乐观，多数患者在治疗后短期内即复发或进展[2]。术后肿瘤复发是导致患者死亡的主要原因之一，如何改善患者的预后成为当前脑胶质瘤治疗领域的研究热点。因此，了解手术治疗策略及分析预后影响因素对于指导临床实践具有重要意义。本文系统概括了脑胶质瘤手术治疗策略和影响预后的相关因素，以期为临床改善脑胶质瘤患者的预后提供参考依据。

1 脑胶质瘤的手术治疗策略

根据2021 年第5 版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（the fifth edition of the WHO classification of tumors of the central nervous system，WHO CNS5）[3]，成年人弥漫性脑胶质瘤主要分为星形细胞瘤[异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变型]、少突胶质细胞瘤（IDH突变伴1p/19q联合缺失）、胶质母细胞瘤（IDH野生型）。WHO CNS5 对不同分子亚型脑胶质瘤进行了明确分类，但对脑胶质瘤的治疗方式尚未明确。研究显示，脑胶质瘤患者中包含IDH和/或端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子的突变率达90%以上[4]。以下探讨不同分子亚型脑胶质瘤患者的手术治疗策略。

1.1 IDH 突变型+TERT 突变型患者的手术治疗策略

研究发现，IDH突变、TERT突变与染色体1p/19q联合缺失密切相关，IDH突变型+TERT突变型脑胶质瘤一般被诊断为少突胶质细胞瘤[5]。少突胶质细胞瘤生长缓慢且对放化疗较为敏感，术后肿瘤少数残留，一般不会对患者的预后造成影响，即使无法完全切除，患者的生存期仍较长。Hou 等[6]对449 例少突胶质细胞瘤患者的临床和病理资料进行分析发现，完全切除肿瘤并不能使患者获取更多的生存受益。结合国内外相关研究结论，IDH突变型+TERT突变型脑胶质瘤患者的手术治疗策略为：在保留神经功能的前提下进行有效切除（切除程度﹥80%）[7-8]。

1.2 IDH 突变型+TERT 野生型患者的手术治疗策略

IDH突变型+TERT野生型脑胶质瘤应被诊断为星形细胞瘤，属于WHO 2～4 级。病理分级为低级别的IDH突变型星形细胞瘤是一种生长相对缓慢的浸润性脑肿瘤，根据《脑胶质瘤诊疗指南（2022 版）》[9]建议，低级别脑胶质瘤的影像学切除边界为T2 加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）/液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）的高信号区。对于病理分级为高级别的IDH突变型星形细胞瘤，并非所有肿瘤患者的术前影像均存在T1 加权成像（T1-weighted imaging，T1WI）增强序列的强化灶，而存在强化灶的患者需判断影像学边界，不存在强化灶患者的手术切除范围需进一步判断。但总体而言，对于高级别IDH突变型星形细胞瘤患者，应尽可能做到影像学边界全切。

1.3 IDH 野生型+TERT 突变型患者的手术治疗策略

IDH野生型+TERT突变型脑胶质瘤应被诊断为胶质母细胞瘤，属于WHO 4 级。高级别脑胶质瘤患者的手术切除原则为对T1WI 增强区进行切除，但由于胶质母细胞瘤具有强浸润性，目前观点多支持对非增强区进行扩大切除，即切除增强区+T2WI/FLAIR 高信号区，但切除阈值仍存在争议。对于少部分该类型级别较低的脑胶质瘤，研究认为，基于T2WI/FLAIR 高信号区的最大化安全切除可使患者明显受益[10]。

1.4 IDH 野生型+TERT 野生型患者的手术治疗策略

高级别IDH野生型+TERT野生型脑胶质瘤可被诊断为胶质母细胞瘤或儿童弥漫性高级别胶质瘤。胶质母细胞瘤的手术切除策略同IDH野生型+TERT突变型脑胶质瘤，即高级别胶质母细胞瘤按照增强区+T2WI/FLAIR 高信号区切除，低级别胶质母细胞瘤按照T2WI/FLAIR 高信号区的最大化安全切除。儿童弥漫性高级别胶质瘤常侵犯脑功能区，手术完全切除病灶的难度较大，需根据活检取样或术中分子检测决定是否需要完全切除或部分切除后辅助其他治疗方法。对低级别IDH野生型脑胶质瘤的研究发现，最大化安全切除T2WI/FLAIR 高信号区可明显改善患者的预后[4]。

2 脑胶质瘤预后的影响因素分析

近年来，多模态、荧光等技术的发展为脑胶质瘤的治疗奠定了基础，可进一步提高手术安全性，以尽可能减少手术对脑部功能的损伤，但患者的预后情况仍不容乐观。少数低级别脑胶质瘤患者经手术切除后预后良好，然而大部分患者术后仍易复发，尤其是高级别脑胶质瘤患者的生存获益更低。因此，分析影响脑胶质瘤患者预后的相关因素，并采取针对性的干预措施，对延长患者的生存期具有积极影响。

2.1 影响脑胶质瘤预后的社会人口学因素

年龄、合并基础疾病是目前脑胶质瘤术后患者预后影响因素研究中的主要社会人口学影响因素，在国内外诸多报道中有类似结论，得到了大多数学者的认可[11-12]。

2.1.1 年龄 随着年龄的增长，恶性肿瘤患者的身体机能下降，免疫系统逐渐减弱，患者对手术和术后放疗、化疗的耐受性降低，导致术后并发症和不良反应发生风险增加，从而影响患者的生活质量和生存期。

2.1.2 合并基础疾病 高血压、糖尿病、心脏病等基础疾病也会对脑胶质瘤患者的预后产生一定影响，基础疾病导致的身体机能下降和免疫系统减弱不仅会增加术后并发症的发生风险，还会增加术后复发风险。

2.2 影响脑胶质瘤预后的临床特征

以术前卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、病理分级、肿瘤直径、肿瘤部位为代表的临床特征是影响脑胶质瘤患者预后的主要因素，不同临床特征患者的预后存在一定差异。

2.2.1 术前KPS 评分 KPS 评分是评价恶性肿瘤患者功能状态的重要指标，通过评估患者的日常生活能力、自理能力、活动能力等来判断患者的整体健康状况。研究表明，术前KPS 评分≥60 分是脑胶质瘤患者预后的独立保护因素[13-14]。术前KPS 评分越低，脑胶质瘤患者的预后越差。

2.2.2 病理分级 根据《脑胶质瘤诊疗指南（2022版）》[9]中的分类标准，可将脑胶质瘤分为低级别脑胶质瘤（WHO 1～2 级）和高级别脑胶质瘤（WHO 3～4 级），病理分级越高，脑胶质瘤患者的预后越差。高级别脑胶质瘤的恶性程度较高，肿瘤细胞的侵袭性较强，且由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，并考虑手术对脑部组织和神经功能的损害，实现病理上的完全切除较为困难。相关指南指出，低级别脑胶质瘤患者可从手术治疗中获得明显的生存受益，而高级别脑胶质瘤患者术后还需联合辅助放化疗以延长生存期[15]。

2.2.3 肿瘤直径 原发肿瘤体积对脑胶质瘤患者的预后存在一定影响，肿瘤直径越大，对周围脑组织的压迫越严重，可能导致术前神经功能受损，引发一系列并发症。肿瘤直径同样会影响手术难度，直径较小的肿瘤更容易被完全切除，而直径较大的肿瘤则难以完全切除。残留肿瘤会增加患者术后复发的风险，此类患者通常需联合术后放疗或化疗以进一步控制病情。

2.2.4 肿瘤部位 不同肿瘤部位脑胶质瘤患者的预后存在一定差异。肿瘤位于额叶患者的预后较好，因额叶肿瘤靠近额极、远离脑功能区，术中可避免对大脑大部分重要神经和血管造成损伤，往往可保证最大限度的安全切除肿瘤并尽可能地保留神经功能。而位于功能区和累及双叶的肿瘤，因考虑手术对神经功能的损伤而无法实现完全切除，故患者的预后差[16]。

2.3 影响脑胶质瘤预后的手术相关因素

为进一步改善脑胶质瘤患者的预后，治疗方法多采用外科手术联合术后放化疗等综合治疗。因此，手术相关因素对脑胶质瘤患者的预后存在影响。以手术切除程度、术后是否行放化疗及放化疗时机等为代表的手术相关因素是目前脑胶质瘤预后因素研究中的主要影响因素。

2.3.1 手术切除程度 手术切除越彻底，患者的预后越良好。但由于脑胶质瘤的浸润特性，难以达到完全切除的治疗目标，导致术后复发率高。一项Meta 分析显示，与部分切除比较，全部切除病灶可为低级别弥漫性脑胶质瘤患者带来明显的生存获益，使患者的神经认知功能和生活质量明显提高[17]。Vargas López 等[18]的研究回顾性分析了连续10 年接受治疗的233 例高级别脑胶质瘤患者的临床资料，其研究结果同样支持上述观点，即手术切除程度与患者生存期呈正相关。

2.3.2 术后放化疗 低级别脑胶质瘤患者术后是否需要行放化疗目前尚存在一定争议，通常取决于患者的预后风险，而术后同步放化疗是高级别脑胶质瘤患者的标准治疗方案。王子璇和马杰[19]认为，术后化疗对弥漫内生型脑桥胶质瘤患儿的预后无明显影响，而术后放疗可以明显延长患儿的生存期。陈佳树等[20]的研究结果显示，与姑息治疗比较，手术联合放化疗无法有效改善弥漫内生型脑桥胶质瘤患儿的预后。另有研究显示，术后同步放化疗是脑胶质瘤患者预后的独立保护因素[21]。

2.3.3 放化疗时机 对于放化疗时机对脑胶质瘤患者预后的影响，相关报道存在差异。张旭等[22]认为，术后6～12 周进行放化疗患者的生存获益不亚于术后2～6 周内进行放化疗的患者；术后早期残余肿瘤处于缺氧状态，会引起放疗抵抗、化疗耐药等问题，因此适当延迟放化疗开始时间有助于改善患者的预后。另有研究认为，高级别脑胶质瘤患者术后残留肿瘤的侵袭性较强，延迟放化疗开始时间会影响患者的生存结局，中位生存期也会随之缩短[23]。亦有文献支持术后放化疗时机与患者预后不存在明显相关性[24]。《脑胶质瘤诊疗指南（2022 版）》[9]建议放疗应于术后2～6 周内进行，术后早期进行放疗可有效延长患者的生存期。

2.4 影响脑胶质瘤预后的分子病理学特点

随着病理检查技术的进步，脑胶质瘤的病理和遗传机制逐渐清晰。分子标志物对脑胶质瘤患者治疗和预后的影响被广泛关注。遗传学突变和免疫相关指标有助于了解脑胶质瘤的发病机制及评估患者预后，还能为临床寻找新的治疗靶点和药物提供线索。

2.4.1 遗传学突变 遗传学突变是脑胶质瘤发生和发展的重要因素之一。IDH1、IDH2、O-6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O-6-methylguananine-DNA methyltransferase，MGMT）、染色体1p/19q、TERT、p53等是突变基因诊断的重要标志物，也是影响脑胶质瘤患者预后的关键因素。IDH1 是参与体内糖代谢三羧酸循环的一种酶，可催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸，是细胞代谢过程中的重要限速酶。IDH1基因突变多见于低级别星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤。研究显示，IDH突变型脑胶质瘤患者的生存预后情况优于IDH野生型；IDH突变是脑胶质瘤患者预后的独立保护因素，其机制可能与调控骨形态发生蛋白2、丝氨酸蛋白酶抑制剂5 等基因的表达相关[25-26]。MGMT 是一种普遍存在的DNA 修复蛋白，能转移O6-烷基鸟嘌呤的O6位的烷基，此位点也是烷化剂作用的主要位点。因此，MGMT可修复烷化剂对DNA 的损伤，是保护肿瘤细胞免受化疗药物杀伤作用的主要原因。MGMT启动子甲基化导致的基因表达沉默可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，故MGMT 可作为化疗敏感性和判断预后的指标。临床研究显示，多数烷化剂化疗药物如替莫唑胺仅对MGMT 低表达或MGMT启动子甲基化的脑胶质瘤患者有效[27-28]。MGMT高表达患者应尽量避免使用烷化剂，可联合烷化剂和MGMT 抑制剂进行治疗，以改善预后。染色体1p/19q 联合缺失在WHO CNS5 中是诊断少突胶质细胞瘤的分子标志物。少突胶质细胞瘤生长缓慢且具有侵袭性，对化疗的敏感性较高。一项关于中国人群的脑胶质瘤分子分型的研究显示，不同分子分型脑胶质瘤患者的预后不同；染色体1p/19q 联合缺失患者对放疗相对敏感，其生存期长于非联合缺失者[29]。TERT基因位于5 号染色体短臂的末端，其编码的TERT 是端粒酶中的重要组成部分，在恶性肿瘤的发生和发展中发挥关键性作用，TERT启动子突变常见于胶质母细胞瘤，在IDH野生型脑胶质瘤中往往提示患者的预后较差[30]。p53是一种人体抑癌基因，通过调节大量靶基因的表达进而阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成。p53基因突变会对细胞增殖失去控制，最终导致细胞癌变。有研究表明，p53表达与脑胶质瘤患者的无进展生存期呈负相关，p53突变率越高，患者的生存预后越差[31]。此外，放化疗敏感性相关基因如醛酮还原酶家族1 成员C1、羧肽酶Z 基因等同样可用于预测脑胶质瘤患者的预后[32]。

2.4.2 免疫检查点 免疫检查点是调节免疫应答平衡的一类免疫抑制分子，然而肿瘤细胞可利用免疫检查点逃避免疫监视，导致免疫耐受。免疫检查点程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）与其配体特异性结合后，可下调免疫应答，产生肿瘤相关性免疫耐受。一项Meta 分析显示，PD-1 及其配体在脑胶质瘤中的阳性表达率均较高，是脑胶质瘤患者预后的重要影响因素[33]。因此，免疫检查点抑制剂有助于改善脑胶质瘤患者的预后、探索免疫应答的新靶点，并可为临床提供新的治疗策略。

2.4.3 外周血和血清学指标 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）等可作为脑胶质瘤的预后指标[34]。连治琼等[35]研究表明，NLR﹤2.05 脑胶质瘤患者的术后1 年生存率为77.27%，明显高于NLR≥2.05 的患者，因此，NLR≥2.05 是脑胶质瘤生存预后的独立危险因素。Wang 等[36]认为，NLR 或RDW 升高是胶质瘤患者预后不良的独立预测因子。

3 小结与展望

综上所述，分子病理学的发展为脑胶质瘤的手术治疗策略带来了新的可能性。脑胶质瘤的预后受社会人口学因素、临床特征、手术相关因素、分子病理学特点等多种因素的影响，对以上相关因素进行监测并采取个体化治疗策略，有助于提高治疗效果，改善患者的预后。

但影响脑胶质瘤预后的因素尚有待进一步深入研究。首先，低级别脑胶质瘤与高级别脑胶质瘤在临床表现和组织学表现上均存在较大差异，而大部分报道并未进行区分，造成部分结果存在争议，故还需进一步研究。因此，临床对不同病理分级脑胶质瘤的治疗宜采取不同的、有针对性的治疗方案。其次，脑胶质瘤的预后影响因素较为复杂，对于患者生存期的定量分析应基于多中心的大型荟萃分析结果，从中筛选可靠的独立预后影响因素，将其纳入数据模型分析后得出可靠的评价标准，以此来指导临床实践，因此，部分新进的预后影响因素尚有待进一步深入考证。