肺腺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗后表型转化2 例并文献复习

张迎，曾金武

长江大学附属荆州医院/荆州市中心医院呼吸与危重症医学科，湖北 荆州 434000

肺癌是目前发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一，5 年生存率为20%左右[1]。随着肿瘤分子生物学的发展及“精准医学”理念的提出，个体化治疗成了肺癌治疗的新趋势。其中，携带表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗的疗效明显优于标准化疗，但在平均治疗10.2 个月左右时产生耐药[2-7]。本文报道2 例肺腺癌患者接受EGFRTKI 治疗后转变为肺腺鳞癌的诊疗情况并进行相关文献复习。

1 病历资料

患者1，男，51 岁，2016 年2 月因“间断咳嗽、气短1 个月”就诊于长江大学附属荆州医院/荆州市中心医院。既往史：吸烟20 年，20 支/天，至今已戒烟13 年。入院后行肺部CT 示：左侧胸腔大量积液，左肺占位，双肺多发转移；胸腔积液脱落细胞检查发现腺癌细胞；全腹CT 示：肝脏多发转移；颈部淋巴结彩超示：双侧颈部淋巴结转移；胸腔积液检测示：腺癌，结合免疫组化，考虑肺部来源。进一步送检胸腔积液细胞块行肺癌基因检测示：EGFR基因第19 外显子缺失（19 del，丰度2%）；临床诊断为左肺腺癌Ⅳ期（cT4N3M1期）伴EGFR19del。2016 年2 月患者开始口服厄洛替尼靶向治疗，期间定期复查，疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。2016 年10 月患者行二代基因测序（next gerenation sequencing，NGS）结果：EGFR19del（丰度3%）、T790M 突变（丰度2%），磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）基因M1043I 突变（丰度3%），磷酸酯酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）基因S59X 截断突变（丰度2%），肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）基因Y234C 突变（丰度3%），考虑厄洛替尼耐药，疾病缓慢进展中，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为8个月，遵医嘱口服甲磺酸奥希替尼片靶向治疗。2017 年4 月患者因“发现颈部淋巴结肿大1 周”再次就诊于长江大学附属荆州医院/荆州市中心医院，行肺CT 示：左肺肺门侧软组织肿块明显增大及右肺上叶肿物体积增大，右肺结节数目增多；肿瘤标志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）17.26 ng/ml（正常参考值﹤5.0 ng/ml），考虑疾病进展，PFS 为6 个月；行颈部淋巴结穿刺活检示：穿刺组织内可见腺鳞癌细胞浸润；免疫组化：转录终止因子1（transcription termination factor 1，TTF1）（+），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（+，鳞状细胞癌），p40（+，鳞状细胞癌），CK7（+），天门冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（+，腺癌），Ki-67（+，30%），绒毛蛋白（villin）（-），CK20（-），提示来源于肺可能性大；Ventana 检测：间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（-）；考虑左肺腺癌Ⅳ期进展为左肺腺鳞癌。2017 年4 月26 日患者接受“吉西他滨1.6 g/m2，第1、8 天；顺铂40 mg/m2，第1～3 天”化疗2 个疗程后，左侧颈部肿物较化疗前明显缩小，疗效评价为部分缓解（partial response，PR）。之后患者自行返回当地医院并继续该方案化疗2 个疗程，末次化疗时间为2017 年7 月19 日。2017 年7 月底患者自觉声音嘶哑较前加重，至长江大学附属荆州医院/荆州市中心医院查肺CT 示：左侧胸腔积液较前增多，考虑疾病进展；PFS 为3 个月。2017 年8 月3 日患者接受“白蛋白紫杉醇400 mg/m2，第1 天；奈达铂40 mg/m2，第1～3 天”方案化疗6 个疗程，化疗期间疗效评价为PR，末次化疗时间为2017 年12 月11日。2018 年3 月底患者定期复查肺CT 示：原发灶及肺内多发结节较前增多、增大，纵隔淋巴结较前增大；行淋巴结活检示：穿刺组织内可见NSCLC细胞浸润；免疫组化：Ki-67（+，60%），TTF1（部分+），CKpan（+），p40（部分+），CK5/6（部分+），Napsin A（-），突触素（synapsin，Syn）（-），CD56（-），符合腺鳞癌；行NGS 示：EGFR19del（丰度24.17%）、T790M 突变（丰度8.97%），PIK3CA基因为M1043I 突变（丰度33.33%），PTEN基因S59X 截断突变（丰度49.38%），TP53基因Y234C 突变（丰度15.62%），考虑肿瘤进展，PFS 为8 个月。随后给予患者“伊立替康100 mg/m2，第1、8 天；替吉奥60 mg/m2，每天2 次，连续口服14 天”化疗方案，3周为1 个疗程，共化疗4 个疗程，末次化疗时间为2018 年5 月24 日，化疗期间给予患者60 Gy 胸部同步放射治疗。患者病情好转后出院，之后因经济原因未再复诊，末次随访时间为2018 年10 月。

患者2，女，57 岁，因“间断咳嗽、咳痰6 个月，痰中带血2 天，发现右肺占位1 天”于2018 年3 月15 日就诊于长江大学附属荆州医院/荆州市中心医院，既往否认吸烟史及家族遗传史。肺部CT示：右肺下叶见团块状高密度影，大小约4.1 cm×3.5 cm，呈分叶状，边缘见毛刺牵拉邻近胸膜，邻近支气管走行至病灶处截断。肿瘤标志物：糖类抗原125 为144.83 U/ml。正电子发射体层成像（position emission tomography，PET）/CT 示：右肺下叶高代谢团块，考虑周围型肺癌，远端阻塞性部分肺不张；纵隔（7 组）及右侧肺门淋巴结略大伴代谢增高，考虑转移；右侧髂骨局限骨质破坏伴代谢增高，考虑骨转移癌；双肺上叶、右肺中叶及左肺下叶磨玻璃小结节，代谢不高，考虑肺转移癌可能性大。脑MRI 平扫+弥散加权成像+普通增强示：脑桥可见小结节状异常强化影，大小约0.4 cm，结合病史，不除外转移所致。经皮肺穿刺病理活检示：腺癌。免疫组化：Ki-67（+，25%），TTF1（+），Napsin A（+），CK7（+），CK20（-），villin（-），WT1（-）。Ventana 检测：ALK（D5F3）（-）。肺癌基因检测：EGFR基因第21 外显子点突变（L858R）。临床诊断为右肺腺癌Ⅳ期（cT4N2M1期）伴EGFR第21号外显子L858R 突变，骨转移癌，脑占位（转移可能性大）。2018 年3 月26 日患者开始口服吉非替尼（每次250 mg，每天1 次）靶向治疗，期间定期复查，疗效评价为SD。2018 年8 月患者复查肺部CT示：右肺下叶周围型肺癌体积较前增大，不除外肿瘤进展。经皮肺穿刺活检示：穿刺组织内可见恶性肿瘤浸润，结合免疫组化符合腺鳞癌。免疫组化：TTF1（部分+），CK7（+），p40（部分+），CK5/6（部分+），考虑右肺腺癌Ⅳ期进展为右肺腺鳞癌。PFS 为5 个月。建议患者再次送检基因检测或行全身化疗，患者因个人原因表示拒绝，后未再复诊。

2 讨论

EGFR-TKI 最常见的耐药机制为T790M 突变（50%～60%），其余耐药机制包括MET扩增（5%）、erb-b2 酪氨酸激酶受体2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）扩增（10%～15%）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）突变（2%～3%）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）突变（1%）、Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突变（1%）、PTEN缺失等[8]。表型转化是一种罕见的耐药机制类型。有研究表明，肺腺癌转化为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的比例约为5%，转化为鳞状细胞癌的患者仅报道了11 例，而转化为腺鳞癌的病例则更为罕见[9-10]。本文报道的两例患者初始诊断均为肺腺癌Ⅳ期伴EGFR敏感突变（19del 和L858R），患者1 确诊时伴有肝脏、颈部淋巴结转移，经多线治疗后，PFS 分别为8、6、3、8 个月；患者2 确诊时伴有肺内、骨头、脑转移，经靶向治疗后耐药，PFS 为5 个月。两例患者初始诊断时肿瘤负荷均较大，且PFS 均较短。根据相关文献报道，EGFR敏感突变患者接受EGFR-TKI 治疗的疗效较好，经第一代TKI 治疗后耐药的中位PFS 约10 个月[11]。另有研究发现，肺腺癌伴EGFR19del、EGFRL858R 突变患者经吉非替尼治疗后转化为SCLC 的发生率分别为61%（11/18）、28%（5/18）[12]。因此，本文报道的两例患者的靶向治疗效果均欠佳，应考虑是否在第一次疾病进展时就存在其他耐药机制，如表型转化。

目前，关于经EGFR-TKI 治疗后发生表型转化的机制尚不明确，有以下几种可能：①共同起源学说。Iwanaga 等[13]研究显示，EGFR突变在腺癌和鳞状细胞癌成分中均可见，表明肺腺癌和鳞状细胞癌成分可能来自同一起源分化成的不同成分。②肿瘤异质性假说。肿瘤异质性是指肿瘤细胞在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异，是恶性肿瘤的特征之一。由于肿瘤异质性，在EGFR-TKI 治疗前，肿瘤组织中可能同时存在肺腺癌和肺鳞状细胞癌两种成分，但病理组织学活检或细胞病理学检测仅发现了肺腺癌成分。在EGFR-TKI 治疗中，肺鳞状细胞癌成分逐渐显现出来并占据主导地位，从而使患者产生耐药。③有研究显示，S100A7 可促进肺腺癌向肺鳞状细胞癌转化；肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）基因表达缺失提高了腺癌向鳞状细胞癌的转化概率[14-15]。

肺腺鳞癌是一类较为罕见的肺癌病理类型，仅占所有肺癌病例的0.4%～4.0%[16-17]。根据目前的分类方法，肿瘤必须至少含有10%的腺癌或鳞状细胞癌成分才能被诊断为腺鳞癌[18-20]。本文报道两例肺腺癌转变为肺腺鳞癌的患者发现，CEA 可以作为腺鳞癌较理想的生物标志物。CEA 在大多数肺腺鳞癌患者中均有表达，但在不同个体中的表达强度不同。CEA 的免疫反应通常在鳞状细胞组织中较强，在实体瘤病灶的中心更强，尤其是在肿瘤坏死区域[18]。有研究显示，PIK3CA 在腺鳞癌组织中的表达水平高于正常组织[21]，这与本文报道的患者1 存在PIK3CA基因突变相符合，提示临床中PIK3CA基因突变患者有向腺鳞癌转化的可能性。因此，良好的生物标志物可以有效地提示疾病的演变，必要时需要进一步进行活检。

目前，NGS 检测不能对发生表型转化的患者进行较好的诊断，所以二次活检非常必要。但是，NGS 检测有助于明确患者在表型转化后是否仍存在某个位点的突变，对临床采取化疗还是化疗联合靶向治疗具有重要的指导意义。本文报道的两例患者在初次发生表型转化时，先后给予不同的化疗方案，疗效均不理想，如及时给予基因检测，或可延长患者的生存时间。多项研究表明，肺腺鳞癌的恶性程度较高，与肺腺癌和肺鳞状细胞癌比较，其预后更差，需密切随访[17,22-24]。因此，临床医师还应密切关注患者的随访，根据患者的病情变化及时调整治疗方案。

综上所述，临床医师应加强对表型转化这种罕见EGFR-TKI 耐药机制的认识，及时发现疾病演变，对于接受EGFR-TKI 治疗仍疾病进展的患者应行二次活检，同时给予NGS 检测，据此制订严谨的治疗方案，以免延误患者诊治。