经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍的研究现状

雷 欢,安军明,曹 坤,武纹帆

1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2.西安市中医医院,陕西 西安 710021

失眠是现代医学中最常见的睡眠障碍类型。以入睡困难、维持睡眠的连续性困难、睡眠质量差与严重影响日间生活质量为主要表现[1]。研究指出,社会心理因素、儿童发育问题、某些精神类疾病、食物或药物滥用等均可导致严重的失眠障碍[2]。其严重影响患者的生活质量和工作状态,尤其是成为心血管疾病、高血压、2型糖尿病和精神类疾病的重要危险因素[3]。据了解,全球约10%的成年人患有失眠症,另有20%的人偶尔会出现失眠症状,妇女、老年人和有社会经济困难的人更容易失眠[4]。在中国,65岁及以上老年人群失眠患病率约为38%[5]。因睡眠质量问题所带来的医患负担增加和工作效率下降已成为许多国家广泛关注的严重社会问题。目前,失眠的治疗主要有药物、行为与心理疗法等,其中药物疗法主要以苯二氮卓类药物、苯二氮卓受体激动剂和一些抗抑郁药等为主[6]。西药在治疗睡眠障碍中占相当比例,但易产生药物的依赖和不良副作用。因此,寻找一种方便、安全和有效的非药物疗法对于失眠障碍的治疗非常重要。

经皮耳穴迷走神经电刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,ta-VNS)是利用经皮取穴仪,运用脉冲电流将“刺激”作用于耳廓,通过对穴位的刺激而发挥治疗作用[7]。近年来,有报道称ta-VNS治疗失眠便捷、安全且有效,但其研究数量少,多以动物实验为主,临床研究样本量小,证据水平较低[8]。因此,探索ta-VNS的临床疗效、潜在机制、刺激部位和参数规律等,可以为ta-VNS治疗失眠提供基础研究支撑和高质量的临床证据支持,有利于非侵入性神经调控技术治疗失眠的相关研究。现就有关经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍的相关文献综述如下。

1 中医认识失眠

1.1 脏腑阴阳与失眠的关系

失眠障碍,中医称为“不寐”“不得卧”等,是指对睡眠时间、深度的不满足为主要特征的一类病症[9]。《难经·四十六难》云:“老人卧而不寐,少壮寐而不寤,何也?”首次提出“不寐”的概念。《黄帝内经》记载:“阳入于阴则寐”,认为睡眠与人体阴阳有密切关系,阴阳失衡则可发生不寐。“厥气客于五脏六腑,则卫气独卫其外行于阳,不得入于阴”,认为失眠与营卫不和有关[10]。此外,《景岳全书·不寐》将不寐病机概括为有邪和无邪两种情况,认为有邪者多实证,无邪者多虚证。《医宗必读·不得卧》将不寐的病因概括为“气虚、阴虚、痰滞、水停、胃不和”5个方面。《伤寒论》重视脏腑及六经辨证,认为实证多由肝郁化火、痰热内扰、饮食不节或过饥过饱,阳盛不得入于阴而致;虚证多由心脾两虚、心虚胆怯、心肾不交、水火不济和心神失养,阴虚不能纳阳而发[11]。

1.2 耳与脏腑的关系

耳穴即分布于耳廓表面的穴位,与人体脏腑、经络、组织、器官及肢体相通。耳受脏腑、气血的滋养,各脏腑组织在耳廓均有相应的反应区,通过刺激耳穴可以治愈相关疾病[12]。《阴阳十一脉灸经》首次提出了耳穴与经络的相互关系。《灵枢》曰:“耳者,宗脉之所聚也”,《黄帝内经》云:“三百六十五络,其血气皆上于面而走空窍。”皆可表明十二经脉与耳部的直接或间接联系。《厘正按摩要术》曰:“耳珠属肾,耳轮属脾,耳上轮属心,耳皮肉属肺,耳背玉楼属肝。”提出了耳背与五脏的关系。此外,耳部与脏腑也具有相互联系,其中以肾最为密切。肾开窍于耳,“耳之聪司于肾”,《灵枢·五阅五使》曰:“肾气通于耳,肾和则能闻五音矣”;此外,《类经·脏象类》云:“耳者,心之窍……心在窍为舌,肾在窍为耳,可见舌本属心,耳兼乎心肾也。”《素问·气交变大论》云:“肺金受邪……嗌燥,耳聋。”《素问·玉机真脏论》曰:“脾为孤脏,……其不及则令人九窍不通。”《素问·脏器发时论》曰:“肝病者,虚则耳无所闻;……气逆则头痛,耳不聪”,皆可表明耳与五脏的相关性,而上述脏腑阴阳与失眠的关系,表明五脏失和,均可导致失眠[13]。综上所述,十二经脉的循行都直接或者间接经过耳部。因此,无论从脏腑阴阳,抑或经脉走行,均可表明耳穴刺激可以发挥调节经络气血运行,从而改善失眠障碍的作用。

2 迷走神经电刺激治疗失眠障碍

2.1 定义及机制

迷走神经刺激(VNS)的首次临床应用是用于治疗难治性癫痫发作[14]。近年来,人们不断探索了VNS在治疗顽固性肥胖、成瘾、睡眠障碍、嗜睡症、昏迷以及记忆和学习缺陷方面的潜在应用[15]。ta-VNS是通过对外耳迷走神经耳支形成的皮肤感受区施加电流刺激来无创治疗疾病的一种手段。是近年来神经科学发展催生的一种非侵入性的神经调节治疗策略[16]。耳区对局部刺激产生影响的机制可能与耳-迷走神经反射有关[17]。研究发现失眠与机体炎症过程失调有关,而促炎和炎症反应分别发生在大脑和外周,并由迷走神经控制[18]。现代研究表明,迷走神经的耳支(ABVN)是迷走神经在体表唯一的分支[19]。迷走神经(VN)是连接大脑与颈部、胸部、腹部以及最终一些盆腔器官的人体第10对颅神经。其为一个由20%传出纤维和80%传入纤维组成的混合神经[20]。其传入刺激可以传递来自外周内脏的炎症刺激,以刺激脑干的孤束核(NTS)。NTS能够激活腔规则位点(LC)中的去甲肾上腺素能神经元和基底核内的胆碱能神经元,是新皮层去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(Ach)的主要来源[21]。此外,NTS投射到杏仁核、皮层、杏仁核的中央核、伏隔核、脑室旁核和下丘脑的外侧下丘脑区域、小脑以及脑干的其他区域,这些区域可以诱导促炎的生长活动分子和作用从而影响睡眠[22]。迷走神经传出刺激具有抗炎作用,可以将来自脑干的信号与外围器官联系起来,从而导致炎症减弱。其可使部分发生在背侧运动核(DMN)和模糊核(NA)中的Ach受体激活,以减少外周的炎症分子。研究发现,在迷走神经被切断(即迷走神经切断术)的啮齿动物中,腹膜内应用 IL-1β、TNF-α 或 LPS 后,NREM 睡眠和慢波睡眠(SWA) 通常会减弱[23]。

2.2 刺激区域

在关于ta-VNS的最佳刺激靶点的争论中,目前尚未有明确规定[7]。Bermejo P等[24]发现外耳道中的神经密度高于耳腔,其上壁和后壁中的神经相对密度高于前壁。除了耳甲艇完全由ABVN主导外,其他耳廓区域也不同程度地由ABVN主导[25]。当ABVN分布的这些不同区域受到刺激时,VN通路沿线存在不同程度的激活。基于此,表明ta-VNS可以适当地激活VN通路,耳甲艇可能是ta-VNS在耳廓中的最佳刺激位置[26]。此外,出于对安全性的考虑,ta-VNS的副作用很小,传统认为VN传出纤维通常位于右侧[27],故多只在左耳进行刺激,但也有人指出右侧刺激并不会增加不良事件的风险,且左右ABVN的激活可能会增强刺激效应[28-29]。虽然研究表明ta-VNS是安全的、耐受性良好[30],但应该认识到,这一领域的研究仍然不够,需要大量的证据补充。

2.3 刺激参数

在研究和临床环境中使用ta-VNS时,需要考虑一系列刺激参数。如电流强度(mA)、脉冲宽度(μs)、频率(Hz)、占空比(s)及持续时间(min)等方面变化[28]。尽管研究数量不断增加,但对于ta-VNS文献中的最低标准报告项目中,也没有明确的共识[31]。根据研究显示,选用频率为25 Hz或20 Hz,脉冲宽度为1 ms或0.25 ms时治疗有效[28]。发现500 μs的脉冲宽度最具生物活性[32]。运用ta-VNS对心率(HR)影响的研究发现,在刺激参数为500 μs 、10 Hz和500 μs、25 Hz时,ta-VNS显著减弱了HR,且在500 μs、10 Hz时效果最强[33]。虽然很少有动物实验关注刺激频率,但研究指出20 Hz干预对抑郁症大鼠模型有更好的抗抑郁样作用[34]。另一个重要参数是强度,通常不指定,因为其由受试者根据自己的耐受性调整或设置的。此外,刺激的副作用、假刺激或对照刺激的类型、刺激的位置和假电极放置可能会影响ta-VNS的结果。最近,有学者呼吁全面披露ta-VNS刺激参数[35]。由于当前参数研究的数据来源多样化以及许多研究中包含的样本量较小,这些数据对ta-VNS临床应用的指导仍然有限。

2.4 临床应用

近年来,经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍应用更加广泛。赵亚楠等[36]对21例原发性失眠(PI)患者的睡眠质量及夜间心率变异性(HRV)研究发现,经ta-VNS治疗后,PI患者夜间HRV及主观、客观睡眠参数均有改善。罗曼等[37]通过耳迷走神经刺激仪刺激失眠障碍及情感障碍患者耳甲腔迷走神经分布区,治疗4周后患者PSQI、HAMA及HAMD等相关量表指数均有下降。表明ta-VNS不仅可以缓解PI症状,还可以改善抑郁和焦虑症状。丁艳[38]治疗心肾不交型失眠患者,通过经皮穴位电刺激联合耳穴贴压与常规针刺治疗组对照发现,治疗1个月后,经皮穴位电刺激联合耳穴贴压在降低PSQI评分各方面与提高患者睡眠质量方面较常规针刺治疗更优,且具有良好的可行性与有效性,值得临床推广运用。此外,配合影像学技术能够有效观察穴位刺激前后大脑结构及功能变化。张帅等[39]探索ta-VNS对PI患者默认网络(DMN)的调制作用,同时与健康受试者比较。发现ta-VNS可以减少DMN内的全脑功能连接(FC)以及DMN与视觉相关皮层之间的FC。ta-VNS削弱了视觉相关大脑区域的过度激活,DMN内FC的变化以及DMN与视觉相关皮层之间的FC变化与PSQI评分下降和睡眠持续时间得分呈正相关。何家恺等[40]应用静息态功能磁共振(fMRI)的方法探索耳穴电针改善原发性失眠(PI)日间思睡症状的脑效应机制。发现治疗4周后,患者爱泼沃斯思睡量表(ESS)较治疗前显著降低,双额上、右额中回、右背侧前扣带回的比率低频振幅(ALFF),双项下回、双缘上回和右角回的ALFF,双额上回及右辅助运动区、右背侧前和中扣带回的局部一致性(ReHO)与ESS改善呈正相关。

3 小结

失眠障碍在临床上较为常见,严重影响患者的工作与生活,患者的依从性低,经济负担重。本研究通过对近年来国内外经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍的研究进行了综述,发现经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍具有诸多优势:①有效性:研究表明经皮耳穴迷走神经电刺激通过调节迷走神经活动,影响机体自主神经功能,对改善失眠症状具有显著效果,且其临床应用广泛,可以用于多种疾病的治疗,如癫痫、高血压、心律失常、焦虑症和抑郁症等;②安全性:经皮耳穴迷走神经电刺激不同于传统侵入性迷走神经刺激,是一种低风险的治疗方法,治疗过程中的相关参数可以根据患者的具体情况进行调整,患者很少出现严重的不良反应,降低了治疗的风险和痛苦;③简便实用性:由于其刺激只作用于耳廓表面,操作简单,患者也可自行居家治疗,降低了医疗成本,节省了时间和精力。但仍存在着一些问题:目前关于经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍的作用机制尚不明确,临床研究多为观察性报道,以动物实验为主,且大多局限于随机对照试验,存在研究方法不够规范、治疗方案未能统一标准化。此外,缺乏大样本、多中心和长期随访的循证研究。因此,今后可以选择不同干预时间点、干预手段和干预频率等不同干预方式进行临床试验,探讨经皮耳穴迷走神经电刺激治疗失眠障碍的最佳方案;另外,还可以运用多种技术手段进行研究,如采用 MRI、 PET/CT等影像学技术观察穴位刺激前后大脑结构及功能变化;通过观察不同频率、不同刺激量的耳穴迷走神经刺激对失眠患者神经-内分泌-免疫功能的影响。相信随着更多科研成果的不断涌现,耳穴电疗治疗失眠障碍将会有更广泛地应用。