基于fMRI探讨针刺治疗卒中后运动障碍的研究进展

马 宁,李晓宁,刘佳惠△

1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江 哈尔滨 150001

依据《中国卫生健康统计年鉴2019》数据显示,脑卒中患病率呈整体上升趋势、死亡率仍居于高位[1],并且具有极高的致残率。全球疾病负担研究(GBD)数据显示,卒中后运动功能障碍高发,占比高达70%以上,居世界首位[2-3]。随着危险因素的流行及城镇化、老龄化的加剧,疾病负担增长态势亦同步加重。卒中作为一种可防可控的疾病,制定科学化的防治方案成为了医疗工作的重中之重。

针刺作为安全、绿色的补充与替代医学疗法,符合“健康中国2030”规划的要求,已广泛性地应用于卒中后运动功能障碍康复治疗[4]。经典理论认为,针刺刺激能够激活神经活动,具有良好的调节自主神经效应[5-6]。相关研究指出,针刺刺激能够激活神经可塑性,进而推动大脑运动功能重建[7]。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)可以从神经元、脑区及脑网络的不同角度对脑功能的变化进行描述,全面性、可视化地探索脑效应改变,揭示针刺干预卒中后运动功能障碍的脑效应机制。卒中后全脑功能及运动相关中枢神经存在适应性的改变,康复干预刺激对神经功能重塑与运动功能重建具有重要的促进作用,本研究基于功能磁共振成像技术,从卒中后脑功能、大脑网络发生的改变与针刺促进卒中后运动功能重塑的中枢效应双层面,对国内外fMRI相关研究进行综述,以期推进对卒中后运动障碍针刺治疗中枢机制的研究进展,并为后续研究提供一定的参考与借鉴。

1 fMRI研究卒中后运动障碍发生的中枢机制进展

功能磁共振成像可以通过识别因神经元活动而导致的血红蛋白含氧量差异以达到对大脑活动变化的监测,该技术具有无创、无辐射的特点,并且拥有高空间分辨率的优势,可以对卒中患者大脑活动的改变进行精确、可靠地定位,是现在中枢神经系统疾病研究的重要手段。

rs-fMRI(resting-state fMRI,rs-fMRI)技术的研究方法是脑功能研究的重要组成部分,主要从功能分离与功能整合的角度出发。其中局部一致性(Regio-nal homogeneity,ReHo)和低频振幅(Amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是研究功能分离的主要方法,可以对局部脑活动的特征参数进行分析;而功能连接(Functional connectivity,FC)、基于“图论”的复杂网络分析(Graph-theoretical)等是功能整合的研究方法,聚焦于各个脑功能区之间神经活动相关性的研究[8]。运用fMRI技术及相关分析方法可以对卒中后运动障碍的局部脑功能及功能网络变化进行深入研究,为卒中后运动障碍发生的中枢机制研究提供了可视化的技术手段。

1.1 关键脑区和脑区连接异常

脑组织神经突触的活动可以引起局部耗氧与血流的改变,卒中发生后脑组织能量消耗与脑组织功能活动发生的变化可以被功能磁共振成像技术所识别。目前,对于卒中患者的fMRI研究发现,局部脑区的功能活动异常与运动障碍的发生密切相关[9]。卒中后运动功能障碍患者ALFF和ReHo会出现变化,且局部脑区的ALFF、ReHo指数同Fugl-Meyer评估(Fugl-meyer assessment,FMA)分数相关,试验结果相关分析显示[10],在辅助运动区(Supplementary motor area,SMA)中的FMA评分同动态ALFF指数呈正相关性,在同侧额中回(MFG)中发现,FMA评分和动态ReHo指数呈显著负相关性,动态ALFF/ReHo指数可能是评估卒中患者运动功能的重要潜在工具。WU等[11]研究表明,感觉运动协调的缺失可能与感觉运动皮层ReHo的减少有关,并且既往研究发现卒中后手部运动障碍患者病变侧颞上回与初级感觉运动皮层的ReHo降低,而ReHo增加的脑区包括对侧前运动皮层与同侧内侧额回,这些区域脑功能活动的改变均与手、腕部运动功能评分相关[12]。GAO等[13]利用rs-fMRI的焦点指标ALFF和ReHo用以衡量卒中患者的脑功能变化,通过与正常人比较发现,急性脑梗死优势半球组尾状核的ALFF与ReHo值均增加,该区域是参与运动调节的重要组成部分;而与非优势半球组比较,中央前回的神经活动明显降低,该区域作为高级运动控制中枢,其负激活的表现与患者运动障碍的症状相匹配。

卒中后脑功能的损伤是功能障碍发生的重要原因,利用fMRI研究卒中后大脑活动的变化不但有助于识别病理状态下脑功能的特异性变化,并且为深入研究卒中后大脑重组过程及其相关功能恢复的程度提供了可能。卒中后的运动功能障碍是感觉运动网络内连接异常中断的结果[14],与位于中央前回的初级运动皮层(Primary motor cortex,M1)密切相关,主要是由于双侧中央沟、次级体感皮层、辅助运动区(SMA)、丘脑、壳核和小脑之间的半球间破坏驱动的。基于静息态功能磁共振成像的连通性分析为深入性挖掘卒中后运动功能障碍的病理生理机制提供了价值性框架,相关试验研究表明[15],顶下小叶(Inferior parietal lobule,IPL)子系统的特定重组破坏与卒中后运动功能障碍具有一定的关联性,并且相应脑区之间有效连接强度对于手部运动障碍的分类有着重要意义。学者利用静息态功能MRI研究了功能连接变化与卒中患者运动功能之间的相关性,通过试验研究揭示了卒中后运动网络异常,表明FC可以作为卒中患者运动功能康复可靠的生物标志物,并发现与健康人比较,卒中偏瘫患者M1与全脑的FC出现异常,双侧M1之间FC增加,而同侧的M1与SMA、旁中央小叶的连接强度降低,这种异常改变和FMA评分的变化关联性显著[16]。关于卒中后神经网络的网络内和网络间功能连接变化研究指出[17],不同于健康人,卒中后,执行控制网络(Executive control network,ECN)内同侧下顶叶的FC值与FMA(手+腕)呈负相关。

卒中后伴运动障碍患者存在多个脑区的异常,且涉及与运动相关的局部脑区会出现ALFF和ReHo值增强或减弱。关于脑卒中运动功能障碍患者功能连接与运动功能评估关系的研究仍不够充分、成熟,还需要大量的学者继续开展临床循证医学研究深入性挖掘、反复论证。

1.2 脑网络的异常

人脑网络是规模庞大且复杂的,卒中后运动障碍患者的大脑网络的系统级被破坏[18]。有关于卒中后运动功能障碍的静息态网络研究通过独立成分分析(Independent component analysis,ICA)确定了运动网络(Motor network,MN)、视觉网络(Visual network,VN)及执行控制网络(ECN)等11个静止状态网络,越来越多研究证实,中风与运动-视觉注意和高阶认知控制功能相关的网络内和网络间改变共存[17,19]。诸多证据显示[20-21],卒中后大脑网络出现损伤,LIU等[22]通过计算动态功能和结构连接(Functional and structural connectivity,FC-SC)耦合及其与功能网络效率的关系,从网络动力学的角度探索了皮质下卒中患者的动态功能和结构连接耦合及其与运动功能的关系,结果发现,卒中后,脑功能和结构网络出现紊乱,且FC-SC耦合与动态网络效率之间密切相关。

基于功能磁共振成像大脑网络的系列研究,研究团队推测[10]卒中运动障碍患者的感觉运动网络(例如,顶上叶和SMA)中的动态ALFF/ReHo指数差异性的改变或可作为一种补偿机制发生,同时可能是重组和整合的关键因素之一。此外,有学者基于脑部不同区域之间具有时间相关性的自发活动,即通过功能连接构建而成的功能网络的理论[23],对卒中后上肢运动障碍患者的网络特征进行了研究,以经典的M1为种子点分析了与之呈正负相的脑网络,结果表明,枕叶、颞上回和感觉运动皮质可能构成了与M1活动正相关的手部运动“执行网络”,而顶叶、小脑、颞下回、楔前叶、前额叶和前扣带回可能共同组成了与M1活动负相关的手部运动“控制网络”,并且卒中后正负网络与运动相关脑区的功能连接均显著降低[24]。

2 卒中后运动障碍的针刺经穴效应特异性研究

针刺疗法作为目前治疗卒中后运动障碍的主要手段,具有整体和双向的调节作用,以其操作简便、费用低廉和效果显著的特点广泛应用于临床,其中枢作用机制的研究对于患者的功能恢复具有重要价值,对卒中后运动功能的重建具有特殊作用[25]。卒中后大脑功能的恢复是以“适应”“再生”“神经可塑性”为基本机制,其中适应表现为代偿性地替代损伤脑区的功能;再生是受损神经元生长与脑组织重构以推进功能恢复;神经可塑性则是最主要的恢复机制,以神经网络重组为特征。以神经可塑性为理论依据,利用功能磁共振成像以及相关分析方法研究针刺促进卒中后运动功能重建的中枢机制具有非侵入性、无创与高空间分辨率的特点,本研究将从腧穴的特异性以及协同作用两方面对针刺的fMRI研究进行综述,以期对针刺治疗卒中后运动障碍的中枢作用机制进行探索。

2.1 卒中后运动障碍的单穴针刺效应研究

穴位特异性的研究对于针刺治疗卒中运动障碍中枢机制的探索具有重要意义,可以将单个腧穴对于不同脑功能区、脑区间功能连接和脑网络属性的特异性调控作用可视化,对于针刺中枢机制作用靶点的研究有推进作用。杜钟名[26]利用fMRI研究阳陵泉穴对脑梗死后运动障碍患者脑功能的影响进行研究,采用独立成分分析(ICA)以及FC对阳陵泉的腧穴特异性进行探索,结果表明,针刺阳陵泉穴对左侧脑梗死患者脑区之间的FC具有调控作用,范围包括右侧M1与左侧枕中回、角回。并且针刺阳陵泉穴在不同病程卒中偏瘫患者脑功能调控方面体现出不同的效应靶点,其中在对FC强度调节方面,病程超过14 d的患者在病灶对侧辅助运动区与腹侧运动前区之间体现出特异性,而病程<14 d的患者在双侧辅助运动区、双侧腹侧运动前区、病灶侧辅助运动区与背侧运动前区、病灶侧腹侧运动前区与健侧辅助运动区之间均体现出特异性,由于FC强度的变化与FMA评分之间存在相关性,FC强度下降,下肢的运动功能提升,因此判断特定脑区之间FC的变化可以作为评估卒中后运动功能康复水平及预后的可靠神经生物学指标[27]。此外,研究表明针刺阳陵泉穴对于衡量全脑功能网络FC的中心节点指标度中心性(Degree centrality,DC)以及其时间相关研究指标动态度中心性(Dynamic degree centrality,DDC)具有调节作用,并且可以显著提高全脑网络的聚类系数与平均局部效率[28],表明针刺阳陵泉穴具有调节全脑功能网络的穴位特异性[29]。黄梅[30]基于“治痿独取阳明”基础理论,运用fMRI观察毫针刺激足三里穴对卒中后运动功能障碍患者(右侧偏瘫)脑功能激活区的变化,相比于健康受试者,激活区集中在左脑壳核、左脑白质额内侧回、额上回及左脑额中回等大脑的左侧,这或许与神经纤维具有交叉支配患侧肢体运动的功能具有相关性,针刺对侧肢体会促进患侧肢体运动功能的恢复。有关于缺血性脑卒中的研究显示[31],针刺外关穴不但可以调节健侧与患侧的感觉运动网络,还可以增强双侧半球之间、大脑小脑之间的同步性,这可能是外关穴针刺促进肢体运动障碍恢复的机制之一。

目前大部分研究多聚焦于特定腧穴,缺乏关于特殊刺激手法、刺激时间与刺激量等复杂针刺事件的相关研究设计,由当前研究成果可见,针刺特定腧穴对卒中运动障碍患者的运动相关脑功能区具有重要的调控作用,使异常的脑区连接逐步趋于正常状态,但不同穴位所激活的脑功能区以及对脑区间同步性的调控作用有所差异,说明针刺不同腧穴可以通过多靶点、多通路对卒中运动障碍起到治疗作用。fMRI为探索针刺干预卒中运动障碍的穴位特异性研究提供了关键的技术支持,是针刺中枢机制探索的重要工具。

2.2 卒中后运动障碍的组穴配伍针刺效应研究

国际标准头针是应用广泛的治疗脑卒中后运动障碍的标准化针刺治疗方案,该方案根据解剖学对头针取穴进行规范。有研究者基于fMRI技术结合ALFF、ReHo、镜像同伦连接(Voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC)和FC多种分析方法对头针干预卒中后运动障碍的脑效应机制进行研究,以顶中线、顶颞前斜线和顶颞后斜线为进针点进行头针治疗,结果表明,该针刺方案对于患侧多个脑区的ALFF、ReHo具有上调作用,并且对双侧BA6、BA8的VMHC有显著的提升,同时以左侧辅助运动区与海马旁回为种子点与全脑多个脑区的FC得到显著增强,证明国际标准化头针方案对于卒中后运动障碍患者的脑区活动与脑区之间的连通性具有显著的调节作用,并且可以提高简式运动功能评分,有利于运动功能的重建[32]。ReHo能够用以衡量静息状态下大脑区域神经元活动的一致性,可能是卒中后与运动功能相关的神经基质的潜在生物标记[33]。相关试验研究报道[34],卒中后的ReHo值或许是神经生物学缺陷的重要参考指标,针刺病灶对侧曲池穴(LI 11)和足三里穴(ST 36)能显著地激活卒中后运动障碍患者的神经活动,对侧针刺能刺激双侧区域,其中右侧中央前回、额上回和顶上小叶ReHo值升高,左侧梭状回和辅助运动区的ReHo值降低,运动功能重建可能与这些区域的神经活动改变有关。陈天竹[35]采用fMRI技术研究“手足十二针”组穴对于卒中后单侧肢体运动障碍患者脑功能的影响,发现该组穴方法可以体现出针刺的双向调节作用,作用的位点主要位于双侧初级运动皮层、小脑前叶区和小脑后叶区,可以有效提高上肢、下肢的运动功能与协调能力,通过增强与减弱M1与小脑不同区域的FC以实现促进脑功能重塑、改善运动功能的效果。谭乔芮[36]通过基于种子点的FC分析方法,探讨“醒脑开窍”针刺(双侧内关穴、患侧三阴交穴和水沟穴)结合物理康复手段对卒中后运动功能重建的脑效应变化,研究表明,该针法可以显著提升下肢运动功能与肌力水平,通过功能连接分析发现,病灶对侧中央前回FC值的改变与运动功能的重建情况关联密切,针刺干预刺激下,左侧中央前回、辅助运动区及双侧楔前叶等运动相关脑区的功能连接增强,可能是卒中后运动障碍患者神经功能重塑的中枢作用机制。有学者利用fMRI研究针刺曲池、手三里时卒中患者脑功能变化的情况,发现针刺该组穴时双侧初级运动区、运动前区、感觉区、颞上回、岛叶与顶上小叶等区域被激活,并且激活的面积与强度显著高于基线状态[37]。

通过上述研究可以发现,通过选取组穴的方法进行针刺均产生了协同作用,但并不是单纯的将单个腧穴调控作用进行叠加[38],而是通过穴位协同作用将缺损的神经功能进行整合而对某些脑区以及功能连接产生影响,达到促进卒中患者运动功能康复以及对脑功能整体调节的作用。配伍组合针刺相较于单穴刺激激活的脑区趋向性大致相同,却也存在差异,其作用优势主要体现在脑区的激活程度方面,而单穴刺激在某些脑区具有偏向性[39]。目前,各种组穴在穴位选取、研究方法与针刺方式上不尽相同,但均对于运动障碍的康复与脑功能的重塑有良性调节作用。未来学者可以着重通过对不同组穴之间的比较,探讨其对于脑功能影响的差异,以达到推进针刺优选方案选择的目的。

3 小结

针刺干预下脑功能活动发生变化,对脑皮层区域的神经功能重塑具有重要意义,脑成像技术的发展日新月异,运用fMRI技术,将ALFF、FC和ReHo作为神经影像学的生物指标,对可视化地揭示针灸调节神经功能可塑性的潜在机制,探讨针刺效应与大脑中枢机制的相关性提供了重要的技术支持。目前,对于卒中后运动障碍的fMRI研究在局部脑活动以及脑区之间功能连通性的变化方面已经取得一定的成果,揭示了卒中后运动相关脑活动的改变,并且发现针刺对于损伤的脑功能有着特定的回调作用。随着fMRI技术及其相关分析方法的应用愈发广泛、成熟,对于卒中后运动障碍的研究已经从体素层面发展为脑网络层面,将局部脑区或特定种子点的功能变化研究扩展至健侧、半球之间乃至全脑功能网络的范畴。但对于针刺的中枢机制研究还相对局限,试验设计较为单一,对于对照组的设置缺乏规范性,并且对于全脑网络拓扑属性变化的相关研究较少,未能全面揭示针刺的作用靶点,在未来的试验中可以将多种fMRI研究方法相结合,并联合EEG、DTI等技术进行多模态分析,对针刺的特异性以及作用靶点进行更深入地研究。

在今后的研究中,试验设计应多因素、全面性考虑:①受试者基线一致性对试验结果的客观、可靠具有重要的影响,试验设计最大程度实现基线一致性,严格筛选研究对象的性别、年龄、分级程度和病程时间等,客观科学地评估脑功能效应;②试验主要结局指标相关性分析方法不足、样本量不足皆是影响针刺对脑功能的重要研究因素,因此试验方案的设计、范式化的结局指标相关性分析和合理的样本量选择对确保试验结果的稳定性具有重要意义;③由于针刺疗法的多样性(电针、手针及特殊针法)以及选穴组方的差异性(单穴、组穴),合理、严谨的对照组设计对于试验结果的可靠性以及试验设计的可重复性是至关重要的,未来应从实际的研究方案出发,选择恰当的对照组,最大限度保证试验结果的准确性。