重型脑外伤术后早期维生素C治疗对氧化应激标记物的影响

钱 晟 程新富 谭宗德 张志强

解放军161中心医院神经外科 武汉 430010

氧化应激在脑损伤早期病理生理学改变中扮演着一个关键角色。活性氧簇在酶或非酶作用下,其产生及中和的不平衡导致氧化应激。氧化应激也与外源性抗氧化剂有关。抗氧化剂能明显延迟及减少氧化作用[1],包括内源性的有酶性质的化合物(过氧化物岐化酶,谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶),内源性的无酶性质的化合物(胆红素、肌酐、尿酸、白蛋白、血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白及其他),外源性抗氧化剂(维生素A、C、E,类胡萝卜素、叶黄素和多酚)。实验室研究表明,氧化应激在脑损伤后早期的病理生理学改变中有十分重要的作用[2],因此补充维生素C在临床上己成为重型脑外伤后术后的常规治疗之一。然而补充维生素C对氧化应激标记物及临床状态的影响到底如何,之前还很少有研究,并且既往的研究结果之间有相互矛盾之处。

本研究的目的是通过测量及比较重型脑外伤手术后早期一些氧化应激的血清标记物及临床状态,以发现患者的临床状态和这些参数之间可能存在的关系。此外我们尝试探讨维生素C补充治疗是否影响了重型脑外伤病人的氧化应激的参数及其临床状态。我们也尝试确定这些研究的氧化应激标记物是否为影响重型脑外伤病人远期预后的因素。

1 材料和方法

本研究共50例患者(男27例,女23例),年龄18～72岁,平均43.2岁,均于入院后24 h内采取手术治疗,术前GCS评分3～8分,头部CT表现包括脑挫裂伤,硬膜下及硬膜外血肿,蛛网膜下腔出血,脑疝形成。所有病例随机分为2组,Ⅰ组25例,未接受维生素C治疗,Ⅱ组25例,自外伤手术后第1天起接受维生素C补充治疗。排除标准如下:术后7 d内死亡,合并其他重要脏器损伤如胸腹部脏器损伤,严重多发骨折等,有严重全身性疾病如严重冠心病、糖尿病等。住院开始,所有病人均予常规治疗,另外,Ⅱ组术后前10 d予维生素C补充治疗(1000 mg/d静滴)。在术后第1、3、7、10天记录Ⅰ组和Ⅱ组病人的临床状态,依据GCS评分表评分。3月后采用GOS评分表再次评估病人作为远期效果的参数。

2 结果

Ⅰ组中胆红素的最高浓度出现在第2天(0.1～3.5,平均0.67)。Ⅱ组中胆红素的最高浓度出现在第1天(0.52～1.93,平均0.89)。其后胆红素浓度均逐渐下降。Ⅰ组和Ⅱ组的胆红素浓度只在第1天有显著差异(秩和检验,P＜0.05)。见图1。

图1

Ⅰ组和Ⅱ组血清尿酸浓度差异最大的时候出现在第1天(Ⅰ组平均4.1,范围2.3～8.9;Ⅱ组平均6.12,范围1.8～9.1),接近于有统计学意义(秩和检验,P=0.07)。根据测量2组血清中尿酸浓度的变化是不同的。Ⅰ组中尿酸浓度逐渐增加而II组中逐渐减少。见图2。

图2

Ⅱ组中TAC最高的时候在第1天(平均1621.31;范围721.11-2192.85),其后逐渐下降。Ⅰ组与Ⅱ组的血清TAC变化没有显著差异。而且2组间TAC差异无统计学意义(秩和检验,P＞0.05)。见图3。

图3

术后第1天2组的临床状态无明显差异,其后住院期间2组的临床状态均有改善。3月后采用GOS评分表评估病人,比较分析显示Ⅰ组和Ⅱ组在3月后临床状态无统计学上的差异。测量参数的变化与病人早期及3月后的临床状态之间没有发现显著相关性。

3 讨论

氧化应激被普遍认为在脑外伤早期的神经病理生理学改变中起到十分重要的作用。氧自由基通过参与缺血级联反应、缺血再灌注损伤和神经元死亡介导继发性脑损伤[3]。目前氧化应激参数与临床症状间的关系尚未有明确的说明。此外,重型脑外伤术后给予抗氧化药物治疗是否会影响预后,这一点也没有充分的临床试验证明。

维生素C为水溶性维生素,以抗坏血酸阴离子形式遍布全身,它可以清除自由基,抑制膜磷脂过氧化。脑内维生素C的浓度高出血浆10倍,可能是脑内重要的神经细胞保护剂。

在Ⅰ组中,血清胆红素浓度无明显降低,这说明在氧化应激中抗氧化剂的合成与消耗是平衡的。在Ⅱ组第1天血清胆红素显著增多,这与其他研究者的观察一致[4]。可能是给予抗氧化剂药物使胆红素消耗减少,导致第1天的血清胆红素浓度较高。而在其后的测量中2组无统计学差异。这说明给予小剂量的维生素C作用很小,不能改善抗氧化作用。

尿酸是嘌呤代谢的最终产物并有较强的抗氧化作用。Ⅱ组较Ⅰ组尿酸浓度高,说明给予外源性抗氧化剂使内源性抗氧化物的使用减少。我们也比较了不同测量时间的尿酸浓度变化。我们发现Ⅰ组尿酸浓度逐渐增高,这说明氧化应激最剧烈的在第1天,其后逐渐下降。此外,这也可能是因为内源性抗氧化剂的巨大的消耗使保护机制活跃,反馈性的导致内源性抗氧化剂合成增加。在Ⅱ组,血清中尿酸浓度的变化是不同的,它在观察的10 d里始终在减少。

我们的结果表明,没有接受维生素C治疗的病人,血清中抗氧化物质(包括尿酸)浓度较低,这与其他研究相同[5]。尿酸是主要的内源性抗氧化物质,理论上尿酸浓度高对抵抗氧化应激的损害有帮助。然而近期有研究认为脑损伤后尿酸浓度较高的预后反而较差,而且是脑损伤后早期死亡的一个独立的标志[6]。如此,尿酸浓度的测定可作为氧化应激的可靠的标记。因此,在脑外伤的病情发展过程中,发病当天的尿酸测定可能提示氧化应激的水平。

其他研究表明,脑外伤早期总的抗氧化能力下降[7]。低水平的TAC说明抵抗氧自由基使内源性抗氧化物消耗增大。Ⅱ组脑外伤术后第1天TAC高很可能是因为大量的维生素C使内源性抗氧化物有消耗减少。这种关系随时间推移而减小,10 d后,2组TAC相差不大。

当我们比较两个研究组的病人的临床症状时,我们发现了相似的关系。接受维生素C治疗的病人在住院期间及3月后临床状态没有明显不同。临床症状的无明显差异及第10 d时氧化应激参数的相似说明维生素C治疗对脑外伤治疗效果有限。这种结果可解释为维生素C的氧化产物在某些情况下成为有毒性的氧化剂,高浓度维生素C可将Fe3+还原成Fe2+,促进Fenton反应,产生OH,损伤神经细胞[8]。另一个可能的原因是与自由基有关,它们与细胞蛋白质代谢有关,与血小板在血管内皮的黏着聚集有关,并且是一种递质,补充抗氧化物质可能使这些功能受限[9]。此外与抗氧化因子的结合有关。根据相关的研究,给予维生素E或维生素C能降低类脂的过氧化反应,突出抗炎作用[10]。因此,为了定义维生素C在重型脑外伤治疗中的作用,应研究其药代动力学以确定最佳的每日给药剂量,频率和给药途径。另外,维生素C与其他抗氧化物质或其前体联用效果可能会更好。

维生素C补充疗法对重型脑外伤的治疗效果目前还没有一致意见。因此需进一步研究其临床生化关系,评价给予抗氧化物质治疗是否能改善病人的临床状态。

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