以精神症状为首发症状的成人型甲基戊二酸尿症2例临床分析及文献复习

夏德雨 卢 硕 董秦雯 张海玲 刘建国（通讯作者）

1）中国人民解放海军总医院神经内科 北京 100048 2）京东中美医院 廊坊 065000

甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria，MMA）或甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）是一种较为常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，由于甲基丙二酰辅酶A 变位酶（methylmalonyl-CoAmutase，MUT）或其辅酶腺苷钴胺（维生素B12）代谢缺陷，导致体内甲基丙二酸蓄积，从而导致了系统性损害，也是先天有机酸代谢异常中最常见的病 种［1-2］。1967 年，Oberholzer等［3］首次报道了MMA。多在婴幼儿期发病，3岁后发病的晚发性型病例较少，近年来随着质谱分析技术的发展与普及，国内外对晚发性MMA 报告逐渐增多，但以精神症状为首发症状的病例报告罕见。此病多见于儿童，患者多在出生后数周内即出现呕吐、肌张力减低、嗜睡、脱水、酸中毒等症状，精神症状一般较为少见，可累及多个系统。MMA 可引起一系列临床表现，神经系统症状多见，精神症状较为少见［4-5］，经常误诊为其他各类疾病。近年来，随着基础研究的进展，如带有MMA 基因缺损的基因鼠已被建立［6］，其病因、诊断、治疗等机制逐步明确，为治疗提供更多选择的可能。现将我院近10a来明确诊断的2例MMA 资料进行回顾，并结合相关文献对其进行总结。

1 临床资料

病例1 患者男性，31岁，主因“精神异常1年半，伴行走不能1年余”收住我科。现病史：患者于2010-07患者因“婚姻问题”逐渐出现兴奋、言语增多，言辞夸大，自我感觉良好，说自己能力很强，能做很多事情，自觉思维敏捷，睡眠时间减少，日间精力旺盛，行为忙碌，多次盲目购物，家人遂觉得其精神行为异常。2010-07-24起，曾先后就诊于多家医院，诊断为“躁狂发作”及“双相障碍-躁狂发作”，先后口服奥氮平、德巴金、丙戊酸镁、氟西汀，病情有所改善，遂于2011-01-16自行停药。1月后，患者出现烦躁，坐立不安，对家人发脾气，再次服用奥氮平、丙戊酸镁等，1月后患者出现情绪低落、懒言少动、动作缓慢，不能用电脑打字、记忆力差，丧失工作能力，生活需要人照顾。遂就诊于长春某精神病医院，予以螺环酮、舍曲林、奥氮平等口服，效果不佳。2011-03-29就诊于上海市某精神卫生医院，体检：上下唇抖动，舌头搅动等不自主运动，双上肢肌张力增高，行走不稳。患病以来，精神差，食欲及睡眠欠佳，二便基本正常，体质量未见明显减轻。既往史：患者幼年发育同龄人差，表现为动作迟缓，18个月学会行走，7岁入学，成绩差，升入初中后学习成绩更差，未能完成高中学业，在家中待业，后来进入公司上班，基本能够完成工作。否认高血压、传染病史及药物过敏史。否认家族遗传性疾病病史及类似疾病史。神经系统检查：神志清楚，言语流利，欣快。认知功能检查大致正常。双下肢肌张力增高；四肢无震颤，四肢无不自主运动；双侧指鼻试验、轮替试验稳准，双侧跟膝胫试验不能完成；剑突以下痛觉减退；双侧肢体肱二头肌、肱三头肌存在、对称，双侧膝反射及跟腱反射亢进；双侧腹壁反射正常、对称；双侧Hoffmann征阴性；双侧Babinski征、Chaddock征阳性。颈部无抵抗，Kernig征阴性，Brudzinski征阴性；划痕试验阴性。括约肌功能正常。

辅助检查：血常规，生化全套，肿瘤标志物，凝血四项等未见明显异常。胸椎MRI未见异常。腰穿检查，腰穿压力，脑脊液常规生化，脑脊液髓鞘碱性蛋白、寡克隆区带、24h IgG 合成率未见异常，病毒筛查阴性。同型半胱氨酸增高，肿瘤标志物较高。尿有机酸分析：MMA 496．21（参考值：0．2～3．6），甲基枸橼酸（1）8．07（参考值：0～1．1），甲基枸橼酸（2）4．22（参考值：0～1），提示MMA 血症。肌电图：未见明显肌源性或周围神经损害。骨髓细胞形态学：未见明显异常。PET 提示：双侧额、顶、颞叶FDG 代谢，弥漫性减低。诊断：（1）甲基丙二酸血症；（2）双下肢痉挛性截瘫；（3）同型半胱氨酸血症；（4）高脂血症。经过对应治疗有所好转，多次复查尿有机酸，指标有所下降。随访：给予维生素B12、叶酸、左旋肉碱等治疗后，病情稍有所好转，病情稳定。

病例2患者男性，20岁，主因“精神异常伴智能减退1年半”入我科。现病史：患者于2010-10无明显诱因，精神行为异常、幻觉、思维奔逸，无自知力，并间断出现记忆力、定向力减退，有时不能辨认家人，伴行走不稳及言语不利。在当地医院行头颅磁共振示“脑萎缩”，给予营养神经、改善循环及预防癫痫等治疗（具体药物不详），效果不明显。2010-12来我院治疗。诊断“病毒性脑炎”，予抗病毒、皮质激素治疗后好转，遗留行走不稳。出院后患者症状有所缓解。至2012-01-17患者再次出现精神行为异常，就诊于当地医院，至2012-01-20腰穿结果示蛋白530．6mg／L，脑脊液常规、血生化未见异常。予营养神经、抗病毒、舍曲林、利培酮改善精神症状治疗后好转，但行走姿态仍异常，遂就诊于我院。既往史：平素体，家族中无特殊遗传性疾病及类似疾病史。入院检查：言语流利，认知功能正常。行走姿势异常，深蹲后无法起立，双下肢肌张力增高，双侧Rosslimo 征阳性。辅助检查：腰穿：初压150mmH2O，脑脊液常规、生化、髓鞘碱性蛋白、寡克隆区带、24hIgG 合成率均未见异常，病毒筛查阴性。血常规、生化、凝血四项未见异常。尿有机酸分析：甲基丙二酸686．38（参考值：0．2～3．6）；甲基枸橼酸4～1 2．89（参考值：0．2～1．1）；甲基枸橼酸4～21．86（参考值：0．1～1．0）。诊断为甲基戊二酸尿症。随访：给予维生素B12、叶酸、左旋肉碱等治疗后，病情未见明显好转。

2 讨论

2．1 MMA 临床分析 成年人发病的患者多为隐匿，特别是以精神症状为首发症状者更为少见，经常误诊为“精神疾病”等，经过较长时间才能诊断清楚，从而延误了有效治疗。2例患者中均出较早出现了精神、神经系统症状，曾经误诊为“病毒性脑炎、精神障碍等”，经过1a左右才明确诊断为“甲基戊二酸尿症”。2例患者均发病年龄较大，较早出现精神症状，逐渐出现一系列神经系统症状，如智能减退，双下肢肌张力增高，双下肢腱反射及跟腱反射亢进，病理征阳性。MMA可能损害了颞叶或者边缘系统出现精神症状，损害了皮层影响智能，影响锥体束即可出现双下肢肌张力增高剂病理征阳性。

2．2 MMA 的影像学特点 MMA 的头颅CT 及MRI缺乏特异性，主要为不同程度的脑萎缩、髓鞘化延迟和基底节的异常信号，特别是苍白球［7］。病变初期MRI可能只出了脑萎缩，不能提供更有价值的信息。该2例患者发病初期头颅CT 及MRI提示脑萎缩，结合其精神及神经系统症状，应该引起高度重视。当出现精神症状时，不能轻易排除脑器质性变化，逐渐出现了神经系统症状时，特别是影像学提示脑萎缩，应该考虑到代谢性疾病，行有机酸等代谢等筛查。该2例患者最终经过尿有机酸分析，诊断为“甲基戊二酸尿（血）症”。

2．3 MMA 的治疗 MMA 临床可分为维生素B12反应型和不反应型［7］，MMA 的患者，可以给予维生素B12肌内注射，3～5d后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性，以此来区分维生素B12反应型和不反应型。血清叶酸、维生素B12正常，多为维生素B12反应型，及时给予治疗后预后可能较好，有发病年龄越晚，临床表现越轻的倾向，发病前多有明确诱因（发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加）［8］其中病例1对维生素B12治疗有反应，恢复尚可。甲基丙二酸尿（血）症的治疗包括：急性期补液纠酸，补充维生素B12、左旋肉碱治疗及长期治疗［9］，对于此类患者，应以代谢病治疗为主，小量精神药物治疗为辅。

总之，希望通过2例患者分析，能够引起精神科和神经科医生对此类疾病重视，能减少成人型甲基丙二酸血症的误诊，为患者争取到更多的治疗时间和机会。

［1］罗小平．有机酸代谢障碍［M］／／左启华主编．小儿神经系统疾病．2版．北京：人民卫生出版社，2003：484-487．

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［3］Oberholzer VG，Levin B，Burgess EA，et al．Methylmalonic aciduria：an inborn error of metabolism leading to chronicmetabolic acidosis［J］．Arch Dis Child，1967，42（225）：492-504．

［4］Powers JM，Rosenblatt DS，Schmidt RE，et al．Neurological and neuropathologic heterogeneity in two brothers with cobalamin C deficiency［J］．Ann Neurol，2001，49（3）：396-400．

［5］Bodamer OA，Rosenblatt DS，Appel SH，et al．Adult-onset combined methylmalonic aciduria and homocystinuria（cblC）［J］．Neurology，2001，56：11-13．

［6］Morel CF，Lerner-Ellis JP，Rosenblatt DS．Combined methylma-lonic aciduria and homocystinuria（cblC）：phenotype-genotype correlations and ethnic-specific observations ［J］．Mol Genet Metab，2006，88（4）：315-321．

［7］陈娟，李玉华．甲基丙二酸尿症及丙酸尿症的颅脑MRI研究［J］．放射学实践，2008，23（6）：595-597．

［8］蔡振利，代涛，耿红梅，等．成人发病甲基丙二酸血症的临床分析［J］．中风与神经疾病杂志，2010，27（8）：755．

［9］王斐，韩连书．甲基丙二酸血症诊治研究进展［J］．临床儿科杂志，2008，26（8）：724-727．