传染性肿瘤研究进展

尹婷婷，王璐，王国栋

1. 中国科学院昆明动物研究所， 遗传资源与进化国家重点实验室， 昆明 650223；

2. 中国科学院大学，昆明生命科学学院，昆明 650204；

3. 云南大学，云南省生物资源保护与利用重点实验室，云南省高校动物遗传多样性与进化重点实验室，昆明 650091

传染性肿瘤研究进展

尹婷婷1，2，王璐3，王国栋1

1. 中国科学院昆明动物研究所， 遗传资源与进化国家重点实验室， 昆明 650223；

2. 中国科学院大学，昆明生命科学学院，昆明 650204；

3. 云南大学，云南省生物资源保护与利用重点实验室，云南省高校动物遗传多样性与进化重点实验室，昆明 650091

传染性肿瘤是一类以活细胞形式在个体间异体传播的肿瘤。至今已发现并确定4种，即犬类生殖器传染性肿瘤（Canine transmissible venereal tumor， CTVT）、袋獾面部肿瘤（Tasmanian devil facial tumor disease， DFTD）、海螂血液传染性肿瘤（Soft-shell clams leukemia， SSCL）及仓鼠传染性肿瘤（Hamsters reticulum cell sarcoma，HRCS）。过去几十年，在细胞学、组织学、遗传学等方面的研究证明传染性肿瘤是以活细胞进行传播，CTVT是已知的最古老的哺乳动物体细胞系，DFTD来源于施旺细胞，两者均通过下调MHC基因表达逃避宿主免疫识别，而在SSCL中普遍存在一个转座子多拷贝数变异。近几年来，DFTD和CTVT基因组测序工作相继完成，有助于从全基因组水平研究传染性肿瘤的发生、传染和进化机制。本文总结了传染性肿瘤的研究进展，并展望了未来10年内传染性肿瘤的研究热点。

传染性肿瘤；犬类生殖器传染性肿瘤；袋獾面部肿瘤；海螂血液传染性肿瘤；发生；传染；进化

传染性肿瘤是一类以活细胞形式在个体间，通过交配、撕咬、舔舐等行为介导的异体传播的肿瘤［1，2］。至今已报道并确定了4种传染性肿瘤，即犬类生殖器传染性肿瘤（Canine transmissible venereal tumor，CTVT）［3］、袋獾面部肿瘤（Tasmanian devil facial tumor disease，DFTD）［4］、海螂血液传染性肿瘤（Soft-shell clams leukemia，SSCL）［5］和仓鼠传染性肿瘤（Hamsters reticulum cell sarcoma，HRCS）［6］。目前，对CTVT、DFTD及SSCL已有一定的研究。

不同于病毒性肿瘤依赖病毒感染正常细胞病变形成肿瘤［7］，传染性肿瘤是通过肿瘤细胞本身转移至异体，靠吸取周围基底细胞的营养，在异体体内不断增殖形成肿瘤［3］。传染性肿瘤与患病个体呈现一种“寄生物-宿主”的关系［8］。4种传染性肿瘤对各自宿主物种造成不同程度影响。其中，CTVT的致死率不高，大多CTVT肿瘤自动消退，患病家犬（Canislupus familiaris）自动痊愈［1，9，10］。而DFTD、SSCL和HRCS对各自宿主大多致死。这是因为DFTD肿瘤大多长于袋獾（Sarcophilus harrisii）面部及口腔，阻碍袋獾进食，最终导致袋獾饥饿至死［11］，DFTD肿瘤也随袋獾死亡而凋亡。感染SSCL后海螂（Mya arenaria）患白血病死亡，对其养殖造成经济损失［5］。叙利亚仓鼠（Mesocricetus auratus）感染HRCS后一个月内死亡［12］。传染性肿瘤可以进行异体传染的特性，使之成为研究肿瘤发生、恶化、转移和凋亡的绝佳材料。

自1876年第1例传染性肿瘤CTVT被报道以来［13］，对传染性肿瘤的研究主要集中在病例报道、细胞学、组织学和治疗研究［9，14～17］等方面，但对传染性肿瘤演化机制仍知之甚少。近10年，随着第二代测序技术的完善与成熟，从全基因组水平研究传染性肿瘤演化机制成为可能［18，19］。至今，已有两种传染性肿瘤及其宿主基因组被测序。Broad研究所于2005年完成了家犬基因组测序及拼装［20］。Sanger研究中心于2012年完成了袋獾基因组测序及拼装和DFTD基因组重测序［4］，于2014年完成CTVT基因组重测序［21］。这使得从基因组水平研究传染性肿瘤发生、传染和进化机制成为可能，极大地促进了研究人员的热情。本文总结了过去几十年内传染性肿瘤的研究进展，并以CTVT、DFTD及SSCL为重点，展望了未来10年内传染性肿瘤研究热点。

1　传染性肿瘤的发现与确定

Nowinsky［13］于1876年报道在家犬生殖器上发现一种肿瘤，将其接种到另一健康家犬的暴露伤口后，后者伤口可以长出类似肿块。由于该肿瘤可成功进行异体移植，因此将其命名为犬类生殖器传染性肿瘤。自此，CTVT在世界各地陆续被报道，且多见于热带及亚热带地区的家犬个体上［9］（表1）。CTVT主要通过交配感染家犬外生殖器，但也可转移至乳头、眼睛、脑等组织或器官［1，9］。有报道称，CTVT可通过人工转染到灰狼（Canis lupus）和郊狼（Canis latrans）体内［1，9］。

袋獾面部肿瘤于1996年在澳大利亚塔斯马尼亚岛（Tasmania）野生袋獾体内首次被发现并报道［22］。流行病学研究表明，近20年的时间内，DFTD已经造成其宿主袋獾濒临灭绝［23］。至此，传染性肿瘤才引发研究人员的广泛关注。

1978年，研究人员在海螂血液内发现一种传染性肿瘤（SSCL）［24］。SSCL对宿主海螂大多致死，已造成北美洲东海岸某些地区海螂数量减少［5，25，26］。

以上3种传染性肿瘤均在野生或家养动物中被发现。与它们不同的是，仓鼠传染性肿瘤（HRCS）被发现于实验动物——叙利亚仓鼠体内［27］。HRCS主要通过人工感染方式在实验室仓鼠群体中传播［6，28］，因此较上述3种传染性肿瘤而言，一直处于人为可控范围内。

1.1传染性肿瘤以活细胞形式传播

最初，研究人员怀疑CTVT、DFTD、SSCL及HRCS是病毒性肿瘤，而非真正的传染性肿瘤。活体转染实验证明，将新鲜CTVT和DFTD肿块直接移植到各自健康宿主体内，健康宿主体内可长出新的肿块，即CTVT和DFTD可以通过活的肿瘤细胞从患病个体传染到正常个体［4，13］。将患传染性肿瘤的海螂或仓鼠血淋巴液注入健康个体内，可导致后者患传染性肿瘤，即SSCL和HRCS可经人工转染分别在海螂和仓鼠群体中传播［12，26］。随后，细胞学实验发现这4种肿瘤只能通过活细胞传染宿主，而不能通过冻存或加热后的细胞、细胞碎片及细胞滤液传播，且在电镜下未观察到病毒颗粒存在［12，14，15，29，30］。核型分析发现，4种肿瘤染色体数目稳定（表1）。其中，CTVT有58或59条染色体，且核型相对稳定，其宿主家犬则有78条染色体［29］；DFTD有13或32条染色体，其宿主袋獾有14条染色［4，31，32］；SSCL是四倍体，其宿主海螂是三倍体［33］；HRCS有50或51条染色体，其宿主仓鼠有44条染色体［28，34］。而非传染性肿瘤染色体数目不固定，且核型不稳定［35］。这些研究从细胞学角度证明这4种肿瘤以活细胞形式而非病毒在宿主间传播，是一种传染性肿瘤。

表1　传染性肿瘤生物信息比较

1.2传染性肿瘤之间的遗传差异小于肿瘤与宿主遗传差异

遗传学研究表明，所有CTVT 髓细胞组织增生致癌基因（c-myc）中有一长片段插入（LINE-1），而其宿主家犬中没有［36］。Murgia等［3］和Clare等［37］分别用CTVT与各自宿主家犬的微卫星、线粒体控制区（D-loop）和组织相容性基因（MHC）序列构建系统发育树，发现不同地区的CTVT聚成一簇，其宿主聚成一簇。这说明不同地区CTVT间的遗传差异小于CTVT与相应宿主间的遗传差异。对DFTD和SSCL及其宿主线粒体序列、微卫星等位基因序列的研究也得到类似结果［4］。由此，从遗传学角度证明CTVT、DFTD及SSCL是外源性、传染性的肿瘤［3］（表2）。目前暂无对HRCS遗传学方面的研究报道。

表2　传染性肿瘤研究进展比较

2　传染性肿瘤的起源

2.1CT VT是最古老的哺乳动物体细胞系

Murgia等［3］基于CTVT和家犬线粒体D-loop、微卫星、组织相容性基因序列分析认为，现今所有CTVT有相同来源，可能源于东亚灰狼或家犬。CTVT与宿主分歧时间估算在距今200～2500年前。CTVT形成后快速分化成2个亚型并扩散至全球。而Clare 等［37］则估计CTVT起源于6000年前的家犬或灰狼，可能是已知最古老的细胞系。基于CTVT、家犬及灰狼全基因组单核苷酸多态性（SNP）主成分分析显示CTVT与家犬关系更密切，表明CTVT可能来源于家犬，而非灰狼，并进一步估算CTVT与家犬的分歧时间在距今11 000年前，该研究从全基因组水平证实CTVT是最古老的哺乳动物体细胞系［21］。

2.2DFT D源于雌性袋獾

对DFTD及袋獾线粒体、微卫星序列比较分析表明，所有DFTD有共同来源，且其遗传多样性有地区差异［4］。全基因组分析表明DFTD来源于一只雌性袋獾，后传播到整个袋獾群体［4］。

3　传染性肿瘤的演化机制

正常细胞发生碱基突变、插入/缺失、拷贝数变异、染色体结构重排等变异，导致致癌基因激活，或肿瘤抑制基因失活，从而引发遗传不稳定［8，18，35］。在自然选择作用下，部分获得无限分裂能力的细胞存活下来，最终恶化形成肿瘤［8，18］。肿瘤细胞持续受到自然选择，因此每例肿瘤都是适应周围独特环境的结果。那么，这4种传染性肿瘤在发生机制、传染机制和进化机制上有何异同？与非传染性肿瘤相比，传染性肿瘤的演化机制有何特点？已有不少研究试图从不同角度探究以上问题并取得一定进展。

3.1组织发生

虽然现今传染性肿瘤都是从患病个体向正常个体传染获得，但在肿瘤最初形成之时，肿瘤来源于何种正常细胞，如何恶化形成传染性肿瘤成为研究人员首先要探讨的问题。免疫组化结果显示CTVT可能来源于间叶细胞，而DFTD是一类外周神经肿瘤［43～47］。基于DFTD及其宿主袋獾各组织miRNA以及转录组表达谱关联性研究证实DFTD来源于袋獾外周神经的施旺细胞，并依此设计了DFTD特异标记——抗体髓磷脂蛋白［40，47］。但CTVT来源于哪种组织、哪种细胞以及其发生机制目前仍未确定。

3.2逃避宿主免疫识别的分子机制

外源性病原体、组织、细胞进入宿主体内时，宿主免疫系统会识别并排斥外源性物质［48］。而传染性肿瘤作为一种外源性细胞，能在不同个体，甚至不同物种间传播，其逃避宿主免疫识别的机制一直是研究热点。

3.2.1CTVT与DFTD下调［49］表达逃避宿主免疫识别

研究发现，自人工转染CTVT肿瘤块到新宿主体内后，CTVT经历潜伏期、生长期、退化期3个阶段［9，30］。转染后2个月内是潜伏期，肿瘤在该时间内无明显特征；转染后的2～6个月内是稳定期，肿瘤持续增长形成肿块；转染7～9个月后进入消退期，肿块自动消退［37］。进一步研究发现CTVT在肿瘤形成的前2个时期，即潜伏期和生长期，其主要组织相容性复合体（MHC）表达被抑制；但在退化期MHC表达回升，CTVT被宿主免疫系统识别并清除［3］。另一项研究发现，CTVT中MHC基因并未丢失，而实时荧光定量PCR检测发现，在潜伏期和稳定期CTVT的1号亚基（MHCⅠ）表达量下降，2号亚基（MHC Ⅱ）表达则被完全抑制［3，48，50］。这说明CTVT在转染初期通过下调其MHC表达，逃避宿主免疫识别，进而得以在宿主体内不断增殖形成肿块。生理学实验发现退化期的CTVT细胞内白细胞介素6（IL-6）高表达，以恢复肿瘤转化生长因子（TGF-ß1）所抑制的活性淋巴清除作用，帮助CTVT在退化期被宿主识别并清除，完成自动退化［30，51，52］。

不同于CTVT，DFTD自初次感染到凋亡只经历潜伏期和生长期，不经历自动消退，而是随着宿主袋獾的死亡而凋亡。从DFTD初次转染到凋亡，其MHC基因周围的组蛋白发生去乙酰化，导致其MHC表达始终被抑制，得以在宿主体内持续增殖而不被识别［53］。另一项研究检测了25个参与抗原呈递的基因，其中15个基因存在于袋獾基因组中，而其中一个基因——NOD1，在袋獾基因组中正常，但在DFTD肿瘤基因组中重排［4］。这说明与抗原呈递相关的基因发生变异可能与DFTD逃避宿主免疫识别相关。

3.2.2SSCL有独特的逃避宿主免疫识别机制

不同于CTVT和DFTD的传播需要宿主间直接接触，SSCL的宿主——海螂，很少直接接触。但水域环境可能为SSCL的传播提供了帮助。有报道称海螂血细胞在个体死亡6 h后仍有活性［54］。SSCL细胞可能在宿主死亡后散布在周围水域，随机感染健康的海螂，以完成肿瘤传播［5］。SSCL感染健康的海螂后，如何突破海螂免疫识别，仍不清楚。但其宿主海螂作为无脊椎动物，没有家犬、袋獾等脊椎动物的MHC系统［5］。因此可以猜测，SSCL具有和CTVT、DFTD截然不同的逃避宿主免疫识别机制。3.3进化机制

CTVT基因组重测序研究估算出CTVT与宿主家犬之间存在190万个体细胞突变。相较于家犬基因组，CTVT丢失了3646个基因，且至少有10 000个基因携带非同义突变。CTVT基因组积累的突变中，有一类突变常见于人类皮肤癌，与紫外照射相关，推测CTVT可能曾经长期暴露于紫外线［21］。研究还发现，与CTVT发生、传染相关的突变有可能经历了正选择［21］。

对DFTD基因组的研究发现其与宿主袋獾基因组间有近70万个SNPs、30万个插入/缺失，且DFTD基因组经历了选择清除［4］。这一差异远小于CTVT与宿主家犬基因组的差异，这可能与DFTD存在时间相对较短，还未积累较多变异有关。

非传染性肿瘤从形成到随宿主死亡而凋亡，存在时间不超过几十年，但CTVT以有丝分裂的增殖方式至少存在了几千年［21，23］。研究人员猜测CTVT有着独特的进化机制。CTVT在漫长的演变过程中，经历了碱基突变、结构变异、染色体重组等变异，并在选择压力的作用下，演变成为稳定遗传的传染性肿瘤。考虑到CTVT特有的自动退化行为，CTVT可能已经在“增殖传代”与“自动退化”之间达到平衡，以完成广泛地在宿主群体间传播进而“生生不息”的进化历程。

SSCL及其宿主——海螂的基因组测序工作还未展开，现有的研究主要集中在线粒体、微卫星、单基因等方面。在SSCL被确定为传染性肿瘤之前，传染性肿瘤只在哺乳类中被发现。CTVT和DFTD的宿主进化地位相近，因此有着相似的进化机制。而SSCL源于与哺乳类相隔甚远的双壳类动物，其生理构造、进化机制等与哺乳类和有袋类差异较大。可以推测，SSCL有着和CTVT、DFTD截然不同的进化机制。

4　问题与展望

4.1传染性肿瘤的普遍性

CTVT的发现与确定打破了研究人员以往所持的“肿瘤或癌症细胞不可以异体传播”固有观念。而SSCL的发现与确定，进一步揭示传染性肿瘤的普遍性。以上4种传染性肿瘤来源于哺乳动物和软壳类动物。这提示我们，自然界中曾经及现在是否存在更多的传染性肿瘤？尤其是在人类中是否存在传染性肿瘤？

4.2传染性肿瘤研究多重意义

首先，研究传染性肿瘤有助于治愈、保护其宿主物种。前文提到，DFTD造成宿主袋獾濒临灭绝，SSCL造成宿主海螂养殖减产，CTVT给宿主家犬带来健康困扰。因此，研究传染性肿瘤，对治愈、保护其宿主有重要意义。例如，DFTD流行病学研究提示，DFTD的产生与扩散归咎于宿主袋獾群体极低的MHC遗传多样性，最终导致袋獾群体数量减少［39］。

其次，研究传染性肿瘤有助于了解其他已知的非传染性肿瘤。就肿瘤发生而言，传染性肿瘤经历了和非传染性肿瘤类似的病变过程；就肿瘤浸润性而言，传染性肿瘤逃避正常组织免疫识别，打破细胞间、组织间、甚至个体间障碍，完成无限增殖的能力远高于非传染性肿瘤。因此，研究传染性肿瘤，为研究及治愈非传染性肿瘤，特别是揭示人类癌症的发生机制，提供新视角。另外，传染性肿瘤的某些特性，为研究相关疾病或症状提供绝佳材料。例如，研究传染性肿瘤逃避宿主免疫识别，跨个体增殖的机制，有助于开发作用于器官移植的免疫抑制药物。

最后，研究传染性肿瘤有助于发现以及预防罕见或未知病症。传染性肿瘤的普遍性提示在自然界可能存在更多罕见的、未知的病症。对其研究能拓展人类对疾病的认识，为发现、预防未知疾病提供基础。

4.3CTVT及DFTD基因组水平研究展望

目前，对传染性肿瘤的研究已经取得了初步进展。其中，以CTVT和DFTD的研究最为迅速。得益于家犬、袋獾基因组的公布，以及CTVT、DFTD重测序工作的完成，使得研究人员有机会开展基因组水平的研究。其中包括确定了CTVT和DFTD都是传染性肿瘤，都有单一来源，都通过抑制自身MHC表达逃避宿主免疫识别等。但对CTVT和DFTD形成机制、异体传染机制、进化机制的了解仍不甚清楚。今后对二者的研究将集中探讨以下几个问题。

第一，传染性肿瘤发生机制。具体而言，CTVT来源于何种细胞？与正常细胞相比，传染性肿瘤基因组发生了何种变化？两种传染性肿瘤在发生机制上有何异同？

第二，传染性肿瘤传染机制。具体而言，CTVT的MHC表达下调是否也是由于组蛋白去乙酰化造成的？CTVT和DFTD逃避宿主免疫识别的机制还有哪些？

第三，传染性肿瘤进化机制。具体而言，CTVT和DFTD在形成过程中经历了哪些自然选择？CTVT与DFTD存在时间相差巨大，二者经历的选择机制有何异同？

第四，CTVT基因组形成及维持机制。具体而言，不同于其他肿瘤基因组有高度异质性，CTVT有着稳定的核型，无亚克隆。其稳定的基因组是如何形成的？基因组稳定是否是肿瘤演化的最终结果？

4.4SSCL及HRCS研究展望

最新研究从遗传学角度证明SSCL的确是一种传染性肿瘤，还发现SSCL中一个特异转座子Steamer拷贝数变异与SSCL发生相关［5］。这与CTVT中特异存在的LINE-1相似。这表明这些特异片段或参与了传染性肿瘤形成。或源于祖先传染性肿瘤，后扩散至整个群体。而对HRCS的研究还停留在发现及确定阶段，缺乏遗传学证据。因此，今后对于SSCL及HRCS的研究将参考CTVT与DFDT研究，共同探讨4种传染性肿瘤共享进化机制。然而，由于4种传染性肿瘤的宿主特异性，横向比较探讨各自特异进化机制也将成为未来研究重点。

4.5传染性肿瘤研究潜在问题及解决方法

由于肿瘤的形成是全基因组水平的变异，而非单个基因突变的结果［18，35］，从全基因组水平探讨以上问题将成为传染性肿瘤的研究热点。值得注意的是，传染性肿瘤异质性，即不同个体的肿瘤组织、肿瘤在不同时期、不同细胞个体间的差异，可能会对以上问题的解决造成干扰。因此，传染性肿瘤细胞系的建立、肿瘤免疫缺陷小鼠模型的建立［42，55，56］、单细胞测序技术的成熟都将为解决以上问题提供帮助［57］。可以想象未来10年，对传染性肿瘤基因组，甚至转录组、表观遗传［58］的研究将大大加深人们对传染性肿瘤形成、恶化、传染和进化的理解，也将为其他非传染肿瘤癌症进化机制研究开辟新视角。

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（责任编委： 卢大儒）

Recent advances in transmissible tumors

Tingting Yin1，2， Lu Wang3， Guodong Wang1

1. Molecular Evolution and Genome Diversity Lab， Kunming Institute of Zoology， Chinese Academy of Sciences， Kunming 650223， China;
2. Kunming College of Life Science， University of Chinese Academy of Sciences，Kunming 650204， China;
3. Laboratory for Conservation and Utilization of Bio-resources& Key Laboratory for Animal Genetic Diversity and Evolution of High Education in Yunnan Province， Yunnan University， Kunming 650091，China

Transmissible tumors are a class of tumor that can be transmitted between individuals through living cells. So far， four types of transmissible tumors including canine transmissible venereal tumor （CTVT），Tasmanian devil facial tumor disease （DFTD）， soft-shell clams leukemia （SSCL）， and hamsters reticulum cell sarcoma（HRCS）have been discovered and identified. In the last decades， these transmissible tumors have been proved to be transmitted through living cells by cytological， histological and genetic studies. CTVT， the oldest mammalian somatic cell line， and DFTD originated from Schwann cell have been reported to avoid immunological recognition by down-regulating MHC expression， while a high copy number of Steamer retrotransposon is commonly exist in SSCL. In recent years， the whole-genome sequencing of CTVT and DFTD have been completed which facilitates studies on the mechanisms of tumorigenesis， transmission and evolution of transmissible tumors at the whole-genome level. Inthis review， we summarize the recent advances in transmissible tumors and discuss the research focus in next decade.

transmissible tumor； CTVT； DFTD； SSCL； tumorigenesis； transmission； evolution

2015-04-23；

2015-07-08

中科院青年创新促进会（编号：022006）和云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目（编号：31）资助

尹婷婷，博士研究生，专业方向：遗传与进化。E-mail：jjzhihuzheye@163.com

王国栋，副研究员，研究方向：遗传与进化。E-mail：wanggd@mail.kiz.ac.cn

10.16288/j.yczz.15-177

网络出版时间： 2015-8-129：06：37

URL： http：//www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150812.0906.006.html