含利福平联合化疗方案治疗脑卒中并肺结核患者的疗效及安全性观察

罗纪燕

四川凉山彝族自治州第一人民医院传染科 凉山 615000

随着我国老龄化的加剧，老年肺结核的发病率逐年增高，且老年人机体各个器官系统功能衰退，免疫力下降，导致老年肺结核的病情较重，并发症较多，预后较差等。尤其是脑卒中的老年患者由于长期卧床活动较少，肺部淤血，加上脑卒中后导致咳嗽反射减弱，呼吸道感染明显增高［1］。目前治愈结核病的有效手段仍为早期、规律、全程、适量、联合运用抗结核药物治疗，但长期联合化学药物治疗常导致患者肝脏不同程度的损害，其中利福平（Rifampin，RFP）是抗结核化疗方案中重要的组成药物，但其治疗肺结核的药效及其药物不良反应尚存在争议。本文旨在探讨含利福平联合化疗方案治疗脑卒中合并肺结核患者的临床疗效及其药物性肝损伤。现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2010-08—2014-07我院收治的老年脑卒中合并肺结核患者196例，按随机数字表分成观察组与对照组。观察组98例，男67例，女31例，年龄60～83岁，平均（67.02±5.25）岁；浸润性肺结核33例，慢性纤维化空洞型肺结核55例，粟粒性肺结核10例，出血性脑卒中54例，缺血性脑卒中44例。对照组98例，男66例，女32例，年龄61～82岁，平均（66.95±5.54）岁；浸润性肺结核34例，慢性纤维化空洞型肺结核53例，粟粒性肺结核11例，出血性脑卒中52例，缺血性脑卒中46例。2组患者的年龄、性别、结核分型、脑卒中类型等临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究对象入选和排除标准 研究对象入选和排除标准为：（1）所有患者经颅脑CT和（或）MRI检查结合患者临床症状，均符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准［2］；（2）均为继发性肺结核患者；（3）年龄≥60岁；（4）既往未曾服用过抗结核药物或服用时间＜1个月的患者；（5）痰涂片抗酸杆菌为阳性；（6）辅助检查，如X线或CT等证实有活动性病变伴或不伴空洞形成；（7）排除合并有严重心、肝、肺、肾等重要器官疾病者。

1.3 治疗方法 对照组给予抗结核基础药物治疗，方法：异烟肼0.3g／d，吡嗪酰胺1.5g／d，乙胺丁醇0.75g／d，晨起口服，1次／d，疗程3个月；观察组在对照组的基础上加用利福平，按照患者病情给予0.45～0.6g／d，晨起口服，1次／d，疗程3个月。

1.4 观察指标 分析治疗3个疗程后2组治疗方案的临床疗效，监测2组患者治疗前后肝功能变化情况，观察2组患者药物性肝损伤发生率、药物性肝损伤程度、出现肝损伤的时间及其主要的临床症状等。

1.5 疗效评定标准［3］（1）完全吸收：满疗程后患者肺部病灶完全吸收，未见残留；（2）显著吸收：满疗程后患者病灶吸收≥50%；（3）部分吸收：满疗程后肺部病灶有所吸收，但吸收＜50%；（4）无效：满疗程后肺部病灶无显著变化或病情恶化。总体有效率＝（完全吸收＋显著吸收）／总例数×100%。

1.6 肝功能损伤诊断和保肝治疗参考

1.6.1 肝功能损伤诊断：ALT和（或）TBIL升高≥2倍正常上限认为药物性肝损伤。

1.6.2 保肝治疗参考：①无症状患者ALT轻中度升高≤3倍正常最高值，继续使用抗结核药物，并加用护肝药物治疗；②ALT超过正常最高值3倍伴黄疸者，停用抗结核药物，并加用护肝药物；③肝功能异常伴全身超敏反应者，如发热、皮疹、关节炎等，立即停用抗结核药物；④临床无明显黄疸，仅肝功能异常者，如ALT超过正常值3倍，或TBIL超过正常最高值1.5倍，继续用原抗结核药物，密切观察病情变化。1周后复查肝功能，仍无好转，则停用抗结核药物，如ALT超过正常最高值5倍或TBIL超过正常最高值2倍，则立即停用抗结核药物，并加强护肝药物治疗。

1.7 统计学方法 将所得结果录入SPSS 17.0软件进行统计学处理及分析，其中计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用例数和百分比表示，比较采用χ2检验，均值比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组有效率77.55%（76／98）明显高于对照组55.10%（54／98），差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组临床疗效比较 ［n（%）］

2.2 2组患者抗结核药物治疗后肝损伤发生率比较 2组患者均全数完成全部疗程，且观察组的肝损伤发生率13.27%（13例）明显小于对照组32.65%（32例），差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者药物性肝损伤程度比较 ALT＞120～200 U／L、ALT＞200U／L和TBIL＞34.2μmol／L观察组患者的肝损伤程度明显比对照组低，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）；但ALT 80～120U／L 2组患者，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2组患者药物性肝损伤程度比较

2.4 2组患者出现药物性损伤时间比较 2组患者出现药物性损伤的时间大多集中在8周内，且2组患者出现药物性损伤的各个时间段差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组患者出现药物性损伤时间比较

2.5 2组不良反应比较 2组患者抗结核药物治疗出现不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2组不良反应比较

3 讨论

抗结核药物导致肝脏损害的机制目前尚不十分清楚，目前主要认为：（1）抗结核药物及其代谢产物对肝细胞的直接毒害作用，导致肝细胞脂肪变性，甚至肝细胞坏死；（2）抗结核药物及其代谢产物间接干扰或阻断某条重要肝细胞代谢途径，影响胆汁的分泌和排泄；（3）药物大多经肝脏解毒后排出体外，长期服用抗结核药物加重肝脏负担，导致肝脏功能障碍；（4）抗结核药物与药物之间互相竞争肝微粒体酶作用位点，影响药物在肝脏内的代谢过程；（5）药物的联合应用可能加重了药物对肝脏的毒性作用［4-5］。

利福平是从利福霉素B得到的一种能抑制细菌DNA转录合成RNA的半合成广谱抗菌药，口服经胃肠吸收后可快速分布至全身各个组织和体液中，其中以肝、肾、肺、骨和脑组织中的浓度较高，其半衰期较长，对机体细胞内外的需氧革兰阳性菌均有良好的抗菌作用，尤其是对体内静止期和繁殖期的结核分枝杆菌均有良好杀菌作用，且能增进链霉素及异烟肼的抗结核活性［6］。本文结果，说明观察组抗结核方案对肝脏毒性作用明显低于对照组，间接说明了利福平具有血药浓度稳定、疗效高、低肝脏毒性作用、安全可靠、不良反应少等特点。这与梁珍等［7］报道结果基本一致。同时结果还发现ALT＞120～200U／L、ALT＞200U／L和TBIL＞34.2 μmol／L观察组患者的肝损伤程度明显比对照组低，但ALT 80～120U／L 2组患者区别不大。说明利福平对肝脏功能的影响较小；2组患者出现药物性损伤的时间大多集中在8周内，这可能与利福平联合多种抗结核药物在肝脏内代谢所需要的时间和长期服用肝脏毒性的积累程度有关，因此在这段时间内我们医务人员必须加强对患者肝功能的监测，注意及时采用相应措施保护患者肝功能。抗结核治疗的不良反应主要为胃肠道症状、肝功能异常或损害、关节痛、白细胞降低、皮疹等［8］，结果发现2组患者抗结核药物治疗出现的不良反应临床症状无显著性差异，可能与本次研究对象是老年人对抗结核药物的耐受性较差、样本数较少等有关，有待扩大样本量进一步研究证实。

综上所述，含利福平联合化疗方案对脑卒中合并肺结核患者的疗效好，肝功能损害小，安全性较高，值得临床应用推广。

［1］周雪珍.脑卒中患者医院内获得性感染危险因素分析［J］.临床和实验医学杂志，2007，6（4）：64-65.

［2］全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经外科杂志，1996，29（6）：397-398.

［3］刘志丽.利福平治疗初治菌阳肺结核的疗效和安全性分析［J］.中国医药指南，2014，12（1）：76-77.

［4］邓家英，彭浩.利福喷丁与利福平对肺结核患者肝功能影响的比较［J］.临床肺科杂志，2012，17（6）：1 081-1 082.

［5］赵冠人，李国栋，冯端浩.利福喷丁与利福平治疗肺结核的Meta分析［J］.中国药物应用与监测，2012，9（2）：73-77.

［6］陈俊林，顾德林，戴建忠，等.L型结核菌rpoB基因突变与利福平耐药性的关系研究［J］.临床肺科杂志，2012，17（9）：1 624-1 625.

［7］梁珍，汪胤，刘轶群，等.注射用利福平治疗糖尿病合并肺结核45例临床疗效观察［J］.中国药业，2014，23（4）：28-30.

［8］吴旺社，江晨，苏宁.利福平引起超敏反应综合症两例并文献复习［J］.临床肺科杂志，2014，19（1）：192-194.