中低频电刺激联合普瑞巴林治疗中枢性卒中后疼痛随机对照研究

王 芳 吴 睿 刘合玉

郑州大学第二附属医院 1）硕士研究生 2）神经康复科 郑州 450014

中枢性卒中后疼痛（central Post-stroke Pain，CPSP）是一种与中枢神经系统损伤后神经性疼痛综合征，其特点是卒中后身体某一部位持续或间歇性疼痛伴感觉异常［1］。近年来，CPSP的立体多元化治疗已越来越受广大临床医生的关注。本文采用对照试验，以评价中低频治疗仪联合普瑞巴林口服治疗对中枢性疼痛病人的疼痛缓解、耐受性、健康状况与生活质量的情况。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2010-10—2014-10在我科住院的CPSP患者。入选标准：符合卒中后中枢性疼痛的诊断，依据于Klit团队推荐的CPSP诊断标准［2］：（1）疼痛位于与中枢神经系统病灶相符的受累躯体部位；（2）有卒中史，疼痛在卒中发病时或卒中后发生；（3）临床检查发现有与病灶相符的感觉障碍体征；（4）神经影像学显示相关血管性病灶；（5）排除其他可能的疼痛原因。

1．2 实验设计及随机化方法 所有符合选入标准的患者根据性别、年龄（大于或小于55岁）、诊断（脑出血或脑梗死）、是否服用其他镇痛药物进行分类。然后通过统计学软件（SAS）自动分配系统进行随机化分组。2组均口服普瑞巴林150mg／d，2 次／d；联合组在此基础上同时给予患处TENS治疗：根据患者的耐受程度将治疗电流强度在0～50mA 调整。20min／次，1次／d，5次／周，治疗4周，共计20次。在治疗前与治疗开始后每周1次进行实验效应评估。

1．3 评定标准 治疗前及治疗后第1、2、3 及4 周分别评定：（1）视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）疼痛分级，评定疼痛强度变化，0分为无痛，10分为最剧烈疼痛；（2）睡眠质量（Pittsburgh Sleep Quality Index，QSPI）评分，评估睡眠质量。（3）SF-36问卷调查包含36个项目，共分为8个范畴包括：生理功能、生理职能、躯体疼痛、一般健康情况、精力、社会功能、情绪职能、心理健康。评估完成后，将各个维度转化为一个从0到100的分值，分值越高表示健康状况越好。（4）记录不良反应发生情况。

1．4 统计学方法 采用SPSS 17．0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 病例特征 96例患者中67例随机接受实验药物，29例未能满足准入标准被排除。在实验开始之前随机撤出一个病人，使其不包含在意向性分析人数之内。3组（每组22例）间一般情况和疾病特征（病因、初始疼痛强度、其他镇痛药的使用）相似（P＞0．05）。

2．2 VAS评分 治疗前，3组间VAS评分无明显差异（P＞0．05）。TENS联合普瑞巴林治疗治疗第3、4周后，VAS评分明显低于其余2组（P＝0．00，0．00，均＞0．05）。见图1。

图1 不同治疗时间各组VAS评分均值

2．3 QSPI评分 治疗开始前，3组之间QSPI评分近似（P＞0．05）。普瑞巴林与TENS联合普瑞巴林治疗1周后，QSPI评分无明显改善（P＝0．162，0．099；均＞0．05）；治疗2周后，评分均明显降低（P＜0．05）。在治疗1、2、3、4周后，TENS组与普瑞巴林组的QSPI评分无明显差别；治疗后2周起，TENS联合普瑞巴林组治疗的QSPI评分要明显低于其余2组（P＝0．014，0．004；均＜0．05）。见表1。

2．4 36-SF评分 36-SF 评分的各个维度在治疗开始前均无明显差别（P＜0．05）。治疗4周后，躯体疼痛维度的评分，3组均明显高于治疗前（P＝0．027，0．00，0．00，均＞0．05）；除此之外，TENS联合普瑞巴林组在一般健康情况维度评分也高于治疗前（P＝0．002）。另外，在躯体疼痛维度，3 组间也显示出明显差别（P＝0．00）。其余观察指标差异无统计学意义。见表2。

2．5 不良反应治疗期间，TENS组出现头昏2 例（9．1%），嗜 睡2 例（9．1%），乏 力1 例（4．5%），恶 心2 例（9．1%）；普瑞巴林治疗组分别为2 例（9．1%）、3 例（13．6%）、2例（9．1%）及l例（4．5%）；TENS联合普瑞巴林治疗组出现头昏1 例（4．5%），嗜睡2 例（9．1%），乏力2 例（9．1%），恶心1例（4．5%）；未发现外周水肿、高血压及其他神经损伤并发症。3组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

表1 3组治疗前后QSPI评分情况比较 （±s）

表1 3组治疗前后QSPI评分情况比较 （±s）

组别 n 治疗前 治疗后1周 2周 3周 4周TENS组 22 10．14±4．99 9．41±4．72 8．64±4．27 7．45±3．71 6．45±3．29普瑞巴林组 22 10．05±5．19 7．91±4．53 6．73±3．72 5．64±3．08 4．95±2．48普瑞巴林＋TENS组 22 10．14±5．38 8．05±4．85 6．14±3．94 4．95±3．27 3．95±2．59

表2 3组治疗前与治疗4周后36-SF评分情况比较 （±s）

表2 3组治疗前与治疗4周后36-SF评分情况比较 （±s）

维度 TENS组普瑞巴林组 TENS＋普瑞巴林组治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 治疗前 治疗4周后 P值生理功能 28．35±9．43 31．19±7．31 29．3±9．57 31．47±8．43 28．65±6．36 32．88±7．59 0．74生理职能 13．75±5．01 15．35±5．12 14．20±5．75 15．00±4．40 13．91±5．61 15．92±9．44 0．82躯体疼痛 28．47±9．07 34．59±8．77 29．3±10．89 42．13±10．67 31．37±9．935 49．12±13．00 0．00一般健康情况 36．54±13．99 43．32±13．79 35．04±13．56 42．70±13．31 35．31±11．87 47．54±13．24 0．43精力 43．32±13．79 48．96±12．52 42．7±13．31 49．70±12．63 47．54±13．24 44．68±11．95 0．35社会功能 55．28±13．82 57．51±11．51 57．50±16．47 62．61±10．02 55．87±14．29 56．14±14．28 0．18情绪职能 64．25±29．02 54．61±26．13 63．71±25．54 58．52±27．62 65．67±30．53 51．58±23．74 0．67心理健康 66．15±14．05 68．25±11．50 61．77±11．91 68．17±11．9 64．35±14．36 64．69±12．59 0．54

3 讨论

目前CPSP治疗为困扰临床神经内科医生的难题之一，常用的治疗方法主要包括：药物治疗、手术治疗、中医治疗、心理治疗和电刺激。其中药物治疗通常使用抗癫痫药、抗抑郁药、NMDA 受体拮抗药或GABA 受体激动药等，但多数研究证实治疗效果不佳［4］。康复治疗、心理治疗是作为支持治疗的手段，有一定疗效。手术治疗有脊髓前外侧柱切断术（cordotomy）、破坏后根传入区 （dorsalroot entry zone，DREZ）、脑立体定向止痛手术等，虽有良好的疗效报道，但手术创伤较大，术后有可能出现其他的神经功能损害，不能应用为常规治疗［5］。近期有嗅细胞移植治疗方法，但花费巨大，且无长期追踪疗效，临床应用困难。流行病学研究表明，CPSP的发生率为1%～12%，与年龄、性别无显著相关性，但与病灶部位明显有关，其中脑卒中发生在延髓外侧或丘脑腹后部的患者发生率较高。CPSP 机制不清，通常继发与丘脑纹状体动脉或丘脑膝状动脉供血区的出血或缺血性脑卒中。普瑞巴林［4］（Pregabalin），是具有药理活性的3-氨甲基-5-甲基己酸的s型异构体，是γ-氨基丁酸（GABA）的三位异丁基取代物，有抗癫痫、止痛及抗焦虑作用。它被用于治疗癫痫、广泛性焦虑症、社交恐怖症及糖尿病和疱疹后的神经痛［6］。经皮神经电刺激（Transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS），是通过皮肤将特定频率的脉冲电流输入人体来治疗疼痛的方法。因此，设计随机对照试验，对经皮电刺激联合普瑞巴林治疗对卒中后中枢性疼痛病人对疼痛缓解、睡眠状况、生活质量及耐受性方面进行评估。实验结果表明，治疗4周后TENS联合普瑞巴林治疗中枢性疼痛较单独使用TENS或普瑞巴林相比，患者的疼痛缓解更加显著。所以，电刺激联合药物治疗，如要发挥其优势，需要一个足够长的治疗时间。联合治疗的缓解率最为明显，平均缓解率为44．7%。

中枢性卒中后疼痛是多种机制导致的。包括中枢神经过度兴奋、脊髓下行抑制控制机制消失、对传入伤害性和非伤害性刺激的处理的改变。然而诱导和维持神经性疼痛的一个关键的神经过程是电压敏感性钙离子通道的参与。普瑞巴林在慢性疼痛综合征和各种外周神经性疼痛综合征具有镇痛活性，其可以与一个电压敏感性钙离子通道相关联的辅助蛋白—thea2d亚基结合。此外，普瑞巴林也能有效缓解患者的脊髓损伤引起的神经性疼痛［7］。治疗前后，患者QSPI评分也显示出与疼痛评分近似的结果（观察组平均缓解率为36．4%）。这种结果产生的原因往往是由于疼痛缓解后，患者的睡眠状况得到了明显改善。从而进一步加强了对TENS联合普瑞巴林治疗中枢性疼痛患者的疗效肯定。

由于患有卒中后中枢神经性疼痛的病人，往往同时具有身体和心理功能的障碍。病人的痛苦也同时由其他因素导致而不仅仅是疼痛，这些增加了痛苦包括有：情绪的改变，由于卒中导致不可逆的残疾，身体感知、职业和社会功能改变等。所以尽管控制了疼痛，这些问题对患者的生活质量的改善也可能会产生较为深远的负面影响。因此，普瑞巴林联合TENS治疗中枢性疼痛的疗效仍然是值得肯定的。

总之，普瑞巴林联合中低频治疗仪对临床上患有严重中枢神经性疼痛的患者，可显著减少疼痛以及改善健康状况，为CPSP患者降低了痛苦，获得了良好的社会和经济效益。作为治疗中央神经病理性疼痛的治疗手段具有广阔的应用前景。

［1］Andersen G，Vestergaard K，et al．Incidence of central Poststroke Pain［J］．Pain，1995，61（2）：187-193

［2］Klit H，FinneruP NB，Jensen TS，et al．Central Post-stroke Pain：clinical characteristics，PathoPhysiology，and management［J］．Lancet，2009，8（9）：857-868．

［3］陈宝泉，李彩文，史艳萍，等．普瑞巴林的药理作用及临床评价［J］．中国新药与临床杂志，2010，29（1）：11-13．

［4］Murray Flaster，Edwin Meresh．Central Poststroke Pain：Current Diagnosis and Treatment［J］．ToP Stroke Rehabil，2013，20（1）：116-123

［5］Cruccu G，Aziz TZ．EFNS guidelines on neurostimulation theraPy for neuroPathic Pain［J］．EuroPean Journal of Neurology，2009，14（9）：952-970

［6］神经病理性疼痛诊治专家组．神经病理性疼痛诊治专家共识［J］．中华内科杂志，2009，48（6）：526-528．

［7］Gilron I，Flatters SJ．GabaPentin and Pregabalin for the treatment of neuroPathic Pain：a review of laboratory and clinical evidence［J］．Pain Res Manag，2006，11（11suppla）：16-29．