抗磷脂综合征并发颅内静脉窦血栓临床特点

赵久良，张　遥，孙伊多，王　迁，李梦涛，徐　东，曾小峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿病学教育部重点实验室,北京 100730)

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种以反复血管性血栓事件、自发性流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体中度或高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病。APS通常可分为原发APS和继发APS，后者往往继发于系统性红斑狼疮、干燥综合征等结缔组织病。APS临床表现复杂多样，全身各个系统均可以受累，中枢神经系统是容易受累的重要脏器之一。颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)在APS中较少见，临床症状无明显特异性，早期诊断困难，部分病例进展迅速，容易误诊漏诊，因而增加患者致残甚至死亡的风险。国内外对APS并发CVST报道仅限于个案，缺少大样本量研究，本文回顾性分析近10年北京协和医院住院诊治的APS并发CVST的临床资料，并与性别、年龄均匹配的非APS并发CVST患者的临床特点及实验室检查进行比较，筛查CVST可能的高危因素，期望增加临床医生的认识，做到早期诊断、早期治疗，改善结局。

对象和方法

研究对象和分组

收集2004年1月至2014年12月于北京协和医院住院治疗的APS并发CVST患者(病例组)的临床资料。APS诊断符合2006年悉尼国际APS会诊修订的分类标准[1]，部分APS患者继发于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，符合1997年美国风湿病协会SLE的诊断标准[2]。CVST的诊断主要采取临床表现及头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)联合磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)检查，部分患者行全脑数字减影血管造影(digital substraction angiography，DSA)进一步核实，MRV或DSA显示1个或者多个静脉窦部分或者完全充盈缺损则诊断CVST。病因筛查：通过详细询问病史和体格检查除外恶性肿瘤、口服避孕药、妊娠期、围产期、头面部外伤及感染等可能病因。以1∶3进行配对，对照组为同一时期北京协和医院住院治疗的非CVST的APS患者，与病例组年龄相差3岁。

方法

分析APS并发CVST患者的一般状况、神经系统症状和体征、脑脊液变化、实验室检查、影像学、治疗和转归等临床资料。病例组与对照组就临床特点及实验室检查结果进行比较，分析颅内静脉窦血栓高危因素。

统计学处理

结　　果

一般情况

APS并发CVST患者共14例，占同期APS住院患者的3.3%(14428)，其中女性8例(57.1%)，男性6例(42.9%)，中位年龄为34.5(22.0，48.5)岁。14例APS并发CVST患者中，10例(71.4%)为原发性APS，4例(28.6%)继发于SLE，无继发于其他结缔组织病病例。

对照组纳入42例患者，女性24例(57.1%)，中位年龄为35.0(21.8，49.0)岁；其中30例(71.4%)为原发性APS，12例(28.6%)继发于SLE。

与对照组比较，病例组中位病程较短(3.5个月vs.12.0个月)，但差异无统计学意义(P=0.053)(表1)。

APS相关临床表现

病例组患者皮肤表现(网状青斑、皮肤溃疡、下肢浅表性静脉炎)及其他静脉血栓事件和动脉血栓事件与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

病例组补体水平降低发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(57.1%vs.19.0%，P=0.006)；两组在血红蛋白水平降低、血小板减少、D-二聚体升高、红细胞沉降率增高、抗核抗体阳性、抗人球蛋白试验阳性、抗磷脂抗体阳性比较,差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

单因素Logistic回归分析显示，补体降低比值比为5.667(95%CI：1.530～20.982，P=0.009)。

CVST相关临床表现

病例组中，12例(85.7%)出现头痛，5例(35.7%)出现恶心、呕吐，6例(42.9%)在病程中曾经出现意识障碍，3例(21.4%)表现为抽搐，3例(21.4%)出现肢体活动障碍，4例(28.6%)脑膜刺激征阳性，8例(57.1%)出现视盘水肿(表3)。

1例患者因为血小板重度减低未能完善腰穿检查，另外13例完善腰穿检查的患者中，12例(92.3%)出现脑脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)压力升高，其中5例(38.5%)>330 mm H2O，5例(38.5%)CSF蛋白升高，仅有1例(7.7%)CSF中WBC升高，随后检查发现并发脑膜炎。

14例患者均完善头颅CT检查，仅4例(28.6%)有异常发现，包括3例(21.4%)表现为脑组织水肿，2例(14.3%)出现典型的束带征和空三角征。所有患者均进行了头MRI检查，9例(64.3%)患者有异常发现，表现为脑组织水肿。所有患者均进行了MRV检查，其中横窦受累13例(92.9%)，乙状窦9例(64.3%)，上矢状窦6例(42.9%)，下矢状窦4例(28.6%)，直窦2例(14.3%)，窦汇2例(14.3%)。

表1　两组患者基线人口统计学资料

APS：抗磷脂综合征；CVST：颅内静脉窦血栓形成

表2　两组患者临床特征比较

*实际检查人数；APS：抗磷脂综合征；CVST：颅内静脉窦血栓形成；HGB血红蛋白；ESR：红细胞沉降率；ANA：抗核抗体；Coombs：抗人球蛋白抗体；ACL：抗心磷脂抗体；抗β2GP1抗体：抗β2糖蛋白1抗体；LAC：狼疮抗凝物4例(28.6%)进行了DSA检查，均见病灶部位静脉窦不显影或者显影不良，与MRV完全一致。

治疗及转归

除1例患者因考虑无急性症状，并且已经形成颅内静脉侧枝循环，仅接受阿司匹林抗血小板治疗之外。其余13例患者均接受抗凝治疗。其中2例患者接受了静脉窦内尿激酶溶栓治疗，序贯应用低分子肝素抗凝，11例患者直接应用低分子肝素抗凝，出院前过渡为口服华法林抗凝，同时所有患者均接受脱水降颅压治疗。10例患者接受大剂量激素及免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢菌素等。仅1例患者治疗过程中意识障碍明显加重，最终放弃治疗出院，其余13例患者病情改善，规律抗凝治疗，未再出现病情复发(表3)。

表3　APS并发CVST患者临床特点

APS：抗磷脂综合征；CVST：颅内静脉窦血栓形成；PLT：血小板；ACL:抗心磷脂抗体;抗β2GP1:抗β2糖蛋白1抗体；LAC：狼疮抗凝物；WBC：白细胞计数；SSS：上矢状窦；ISS：下矢状窦；TS：横窦；TH：窦汇；SRS：直窦；SmS：乙状窦；VG：大脑大静脉；JV：颈静脉；SV：皮层静脉；PE：肺栓塞；DVT：深静脉血栓；AIHA：自身免疫性溶血性贫血；CsA：环孢菌素；GC：糖皮质激素；CTX：环磷酰胺；nl：正常；ND：未做

讨　　论

中枢神经系统是APS患者容易受累的重要脏器之一，可以为APS的首发症状，亦可以在病程中出现，临床表现复杂多变，包括脑缺血事件、癫痫、痴呆、认知功能障碍、头痛、精神心理障碍、舞蹈症、横贯性脊髓炎等[3]，其中最常见的为脑血管病变。CVST作为一种罕见的脑血管病变，其起病隐匿，临床表现多种多样，缺乏特异性，早期诊断及早期治疗可以明显降低该病的死亡率，并且明显提高预后，值得进行总结，以期提高风湿免疫科医生的认识。

CVST病因复杂，容易漏诊及误诊，头痛多为首发症状，本组14例患者中12例表现有头痛，占85.7%，颅高压患者亦可表现为呕吐，视乳头水肿，视力下降和意识障碍等，少部分患者出现抽搐，肢体瘫痪等局灶性神经功能缺损的症状，抗磷脂综合征是常见原因之一，建议CVST患者常规筛查抗磷脂抗体，警惕APS。APS患者临床上出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍等症状时需高度警惕CVST可能性，尽早行头颅MRI+MRV评估明确诊断。

MRI结合MVR是诊断CVST的首选检查方法，据有高度敏感性，也为早期确诊提供重要依据[4]，并且能够准确描述静脉窦血栓形成的部位。本研究14例患者均进行了MRI和MRV检查，MRV检查提示所有患者均有受累静脉窦不同程度的闭塞，不规则狭窄或者充盈缺损。根据近期文献报道，CVST好发部位依次为横窦(86%)、上矢状窦(62%)、直窦(18%)、皮层静脉(17%)、颈静脉(12%)等[5-7]。这与APS相关CVST易发部位与文献中一致，横窦、乙状窦最常见，其次为上、下矢状窦，并且大多数患者存在2处及2处以上的静脉窦血栓形成。

实验室检查方面，与对照组比较，病例组患者补体降低的发生率显著升高，为57.1%，明显高于对照组的19.0%。APS动物模型实验研究显示，经典途径的补体活化与抗磷脂综合征的血栓事件之间显著相关[8]。抗磷脂抗体使得补体活化并产生C5a，与中性粒细胞结合并使其活化，最终导致组织因子的表达[9]。基于该项实验研究，有研究者提出补体C3和C5可能成为治疗抗磷脂综合征的潜在药物靶点[10]，因而APS患者并发低补体血症可能提示存在血栓栓塞事件。本文14例APS患者中6例患者继发于SLE，根据王立等[7]临床观察研究，SLE并发CVST患者往往原发病病情活动，其补体降低发生率为61.5%(8/13)，尽管对照组存在相同匹配的继发APS患者，但仍然存在SLE病情是否活动的混杂因素，因此可能需要在较大样本量的原发性APS观察研究中进一步证实。CVST发生的常见原因除血液高凝倾向、头面部外伤及感染等因素外，全身炎症性病变亦是血栓形成因素之一[5]，如系统性红斑狼疮、肉芽肿性多血管炎、炎症性肠病和白塞病等，在该情况下会出现ESR、超敏C反应蛋白等炎性指标升高，本研究病例组和对照组ESR升高发生率无明显差异，可能与病例组71.4%患者为原发性APS相关。病例组的狼疮抗凝物阳性率高达78.6%，而对照组阳性率为54.2%，提示狼疮抗凝物阳性可能为APS患者出现静脉窦血栓的危险因素。这与多篇文献中报道结果相一致，目前狼疮抗凝物被认为是APS患者血栓事件最强的危险因素[11]，其OR值为3.6～9.4[12-13]。但本研究病例组和对照组狼疮抗凝物阳性率差异无统计学意义，这可能与本研究样本量不够大有关，期待将来较大样本量的前瞻性队列研究进一步证实。

CVST的主要治疗手段为去除诱因和抗凝治疗，急性期应用低分子肝素抗凝至关重要，可以阻止血栓进一步扩大，并提高血栓再通率，推荐序贯予口服华法林长期抗凝治疗[14]。病例组中10例患者由于血小板减低、或者自身免疫性溶血性贫血、或继发于SLE而加用激素及免疫抑制剂治疗，1例患者由于临床无急性症状，并且影像学提示颅内静脉已经形成侧枝循环，而单用抗血小板治疗。经过积极的治疗，本组13/14例患者好转，规律抗凝治疗后未出现病情复发，而其他原因所致的CVST死亡率高达8%～14%[15-16]，提示APS并发CVST经过积极治疗，其预后优于其他诱因所致的CVST或者特发性CVST。

综上所述，CVST是APS的少见中枢神经系统并发症之一，部分患者以CVST为APS首发症状，早期诊断难度较大。对于无感染、外伤、手术等明确诱因的CVST患者需要及时筛查抗磷脂抗体，警惕APS可能。对于APS患者临床上出现头痛、视物模糊、恶心、呕吐等颅高压相关症状时，需要高度警惕CVST可能，应尽早完善头颅影像学评估，做到早期诊断、早期治疗，且APS患者出现低补体血症、狼疮抗凝物阳性可能为出现CVST的危险因素之一。经过积极的抗凝和降颅压治疗，大部分患者病情可得以控制和好转，少部分患者预后较差，临床医生应予以足够重视。

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