副肿瘤相关性风湿综合征

谷俊杰，张冰清，张　昀，曾学军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院普通内科，北京 100730)

1888至1890年Oppenheim等先后描述了2例恶性肿瘤并发周围神经病的病例，直到1956年Guichara才提出了副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)[1]这一概念，即某些恶性肿瘤患者在肿瘤未转移或直接浸润时，出现的远隔器官功能异常。副肿瘤综合征可累及全身各个系统，临床上较常见累及神经系统(副肿瘤性小脑变性、兰博-伊顿肌无力综合征)、内分泌系统(抗利尿激素异常分泌综合)、呼吸系统(闭塞性细支气管炎)。其中副肿瘤神经系统综合征被最早认识，而副肿瘤相关性风湿综合征的认识则经历了较长的时间。以炎性肌病为例，最早于1916年报道了皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis PM)与恶性肿瘤相关，并存率为5%～25%，DM多见，并提出对于年龄大于45岁、有皮疹、缺乏自身抗体、不伴其他结缔组织病、肌炎病史不超过两年者应警惕恶性肿瘤的可能，需行乳腺、消化道、直肠、盆腔的全面检查[2]。随着对干燥综合征的不断认识发现，干燥综合征患者恶性淋巴增殖性疾病的发生率为正常人群的44倍[3]。至2006年，Andras等[4]才首次提出“副肿瘤相关性风湿综合征(paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders)”的概念，即以风湿样综合征为主要表现的副肿瘤综合征，其起病较为隐匿，早期识别困难，而早期诊断及早期治疗往往能改善预后，因此需提高临床医师对副肿瘤相关性风湿综合征的早期认识。结合文献复习，本文就副肿瘤相关性风湿综合征的临床特点进行综述。

副肿瘤相关性风湿综合征的定义

副肿瘤相关性风湿综合征指恶性肿瘤模拟风湿性疾病，以风湿样综合征(皮肤、肌肉、骨骼、关节等症状)为其突出表现，且这些风湿样表现与肿瘤的直接浸润或转移无关[5]。风湿样表现可以早于、同步于或晚于恶性肿瘤的其他症状[3]。当风湿样表现早于或同步于恶性肿瘤的其他症状时，往往早期识别困难，可能错失最佳诊治时机，因此提高临床医师的认识，注意风湿病与恶性肿瘤的鉴别诊断，加强不典型风湿性疾病患者的随诊非常重要。

副肿瘤相关性风湿综合征的临床特点

临床上副肿瘤相关性风湿综合征与经典的风湿病或恶性肿瘤直接浸润或转移引起的皮肤、关节、肌肉病变很难区分。

不典型风湿样表现

关节表现：副肿瘤相关性关节表现多种多样[5]，其中比较常见的有肥厚性骨关节病(hypertrophic osteoarthropathy，HOA)、副肿瘤性多关节炎(paraneoplastic polyarthritis，PP)、血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema，RS3PE)、掌筋膜炎及关节炎(palmar fasciitis and polyarthritis syndrome，PFPAS)。HOA最常见于肺癌[6]，典型表现为胫骨及股骨疼痛，邻近关节疼痛或滑膜炎，杵状指，X片可见骨膜增生。恶性肿瘤患者可出现多关节炎，而当多关节炎与恶性肿瘤在短期内相继或同时出现，且随着恶性肿瘤的治疗关节症状有明显好转时，提示为副肿瘤性多关节炎可能[7]，其主要表现为对称性关节炎；但多具有以下特点：有关节外表现，无类风湿结节，缺乏特异性组织学、影像学特征，抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)阴性，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)家族史阴性[8-9]。RS3PE多见于老年人，主要表现为对称性小关节受累(手关节、腕关节、屈肌腱鞘)，伴手足背部可凹性水肿，RF阴性，对激素有显著效果，目前认为是某些恶性肿瘤的早期表现[10-11]。PFPAS最常见于卵巢腺癌、乳腺癌等女性生殖系统肿瘤[12]，主要表现为掌指关节、近端指间关节、腕关节炎性表现，程度较轻，同时合并双手屈曲挛缩，严重时可形成掌筋膜挛缩症(Dupuytren’s contracture)。故临床上遇到以下情况时应注意筛查肿瘤：(1)老年(年龄>65.5岁)突发非对称性关节炎；(2)RF或抗环瓜氨酸肽抗体(抗cyclic citrullinated peptide抗体，抗CCP抗体)阴性；(3)肥厚性骨关节病；(4)血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征；(5)掌筋膜炎及关节炎。

皮肤表现：副肿瘤相关皮肤表现多种多样，临床上较多见的为副肿瘤天疱疮(paraneoplastic pemphigus，PNP)，红皮病。副肿瘤天疱疮主要临床特点为：(1)广泛性、顽固性、痛性口腔黏膜糜烂和溃疡，也可累及眼结膜、外阴黏膜，激素治疗效果差；(2)躯干部位可表现为多形性皮疹，手心、 脚心皮疹对PNP较特异；(3)自身抗体阳性，包括抗桥粒核心糖蛋白抗体、抗血小板溶素抗体[13]。红皮病也与恶性肿瘤相关[14-15]，尤其是T细胞淋巴瘤、胃癌。尽管红皮病常与患者既往的皮肤病史(牛皮癣、异位皮炎、角膜炎)、药物、结节病、皮肌炎、嗜酸性粒细胞增多症相关[16]，但对于无基础皮肤病、未接触药物、且皮肤活检未见恶性肿瘤浸润者需警惕副肿瘤相关皮肤表现。红皮病主要表现为周身皮肤弥漫性发红、丘疹、浸润、肿胀、脱屑，尤其在面部及褶皱处。皮肤黏膜也可受累，表现为口腔溃疡及女性生殖道、尿道、肛周黏膜病变。故临床上对于年龄较大的、无皮肤基础疾病的、新发红皮病或突发皮肤红斑、非血小板减少性紫癜、副肿瘤天疱疮、恶性溃疡，对常规治疗反应不佳者应积极筛查肿瘤。

肌肉表现：副肿瘤综合征也可表现为肌肉疼痛、无力，但与炎性肌病不同的是，副肿瘤相关肌肉表现主要特点多为年龄较大、肌肉表现更重、进展迅速，如急性坏死性肌病，广泛性、对称性肌萎缩，且远端肌肉受累、吞咽困难、低C4血症更为常见，肌外表现、间质性肺病、抗核抗体阳性、抗Jo-1抗体阳性少见[17-20]。因此，临床上当炎性肌病患者表现为广泛性、对称性肌萎缩，肌力与肌萎缩不成比例，出现急性坏死性肌病，或远端肌肉受累、肌外表现为主时，提示可能潜在肿瘤[21]。

鉴别诊断

尽管风湿性疾病的分类诊断多依据临床表现，但典型风湿样表现并不完全等同于风湿性疾病，在出现以下情况时需注意排查肿瘤。

恶病质或肿瘤标志物升高：恶性肿瘤患者早期可出现非感染性发热、乏力、纳差、体重明显下降、盗汗；肿瘤标志物异常升高，一方面提示可能潜在肿瘤，另一方面也为寻找恶性肿瘤提供线索。

网状内皮系统增殖表现或不明原因包块：干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者淋巴瘤发生率明显升高，如患者出现淋巴结肿大(浅表、重要脏器周围)、肝大、脾大，需加强恶性肿瘤筛查；实体肿瘤早期可仅表现为单发或多发、大小不等、纵隔或腹盆腔的实性包块，PET-CT提示高摄取，可行肿物活检明确；而由于恶性肿瘤组织获取困难，常需反复活检。

免疫学指标异常：随着近年来对风湿性疾病认识的不断提高，风湿性疾病的诊断标准也在不断地变化，如1986年干燥综合征圣地亚哥标准要求原发性干燥综合征的诊断必须同时满足眼干症状及客观体征、口干症状及客观体征、系统性自身免疫病证据(RF或ANA或抗SSA抗体或抗SSB抗体阳性)，而根据2002年干燥综合征国际分类诊断标准，更加强调口、眼干症状及客观体征、病理学检查，可存在抗SSA抗体、抗SSB抗体阴性的干燥综合征，诊断标准的变化在某种程度上提高了诊断敏感性，假阳性率也可能随之升高。Zhang等[22]研究发现，以SS为首发表现的恶性肿瘤患者抗SSB抗体阳性率明显低于单纯性SS患者，故对于缺乏抗SSB抗体的干燥综合征需高度警惕恶性肿瘤，加强随访及排查。

常规治疗效果不佳：风湿性疾病属于慢性、良性疾病，多数患者规范使用激素及免疫抑制剂后病情可以得到控制或缓解，如症状未控制甚至加重，抑或症状控制后常反复，需筛查潜在恶性肿瘤。

副肿瘤相关性风湿综合征的发病机制

副肿瘤相关性风湿综合征的发病机制目前尚不明确，一般认为与肿瘤形成过程中诱发自身免疫性疾病相关，其中包括体液免疫与细胞免疫。肿瘤诱发的免疫调节异常可刺激抗体生成，以及针对肿瘤细胞的抗体与机体自身抗原之间可发生交叉反应。副肿瘤性天疱疮是目前研究较明确的，即自身抗体与上皮细胞表面抗原结合引起棘层松解，进而导致了副肿瘤天疱疮的临床表现，在副肿瘤天疱疮患者体内检测到多种上皮抗原的抗体，主要靶抗原是桥粒斑蛋白，目前可以检测出的两种桥粒斑蛋白为周斑蛋白和包斑蛋白[23]。肿瘤相关性肌炎的发生目前认为与抗p155/140抗体相关[24]。肿瘤抑制蛋白P53可抑制肿瘤细胞，尤其是乳腺癌细胞的自发凋亡，转录中介因子TIF-1α可负向调节p53的水平，而抗p155/140抗体的主要靶抗原为TIF-1α，即肿瘤细胞的抗p155/140抗体与肌肉组织之间发生交叉反应导致肌炎样表现。肿瘤相关多关节炎的机制目前尚不清楚，而肥厚性骨关节炎目前认为与肿瘤细胞所分泌的血小板源性生长因子[25]，血管源性生长因子[26]相关，血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征则与血管源性生长因子[27]、基质金属蛋白酶相关，掌筋膜炎及关节炎可能与基质金属蛋白酶[28]相关，但具体机制目前尚在研究中。

副肿瘤相关性风湿综合征的治疗

副肿瘤相关风湿综合征的病程往往与原发肿瘤相平行，即副肿瘤相关性风湿综合征的出现或复发预示着原发肿瘤的复发或转移[3]，随着恶性肿瘤的治疗，副肿瘤相关风湿综合征的症状也可得到缓解。对于已确诊者可停用风湿性疾病相关激素及免疫抑制剂治疗，以治疗原发肿瘤为主，行原发肿瘤切除、放化疗。另外目前认为长期免疫抑制治疗可导致恶性肿瘤事件的发生，如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤是常见的有致癌作用的免疫抑制剂[29-30]，而关于抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制剂的致癌相关不良作用目前仍有争议，TNF-α为肿瘤扩散的拮抗剂，理论上抗TNF-α抑制剂为肿瘤患者的禁用药物，虽然大部分研究表明抗TNF-α抑制剂的应用不增加肿瘤发病率，但有Meta分析表明英夫利昔、阿达木单抗可增加淋巴瘤、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等发病风险[31-33]，因此建议对于疑似恶性肿瘤的免疫病患者在应用抗TNF-α抑制剂前需仔细权衡利弊并加强随诊。

结　　语

明确某一患者是否为某一风湿性疾病，国际上常采用不同疾病的分类标准，但任何标准皆有敏感性和特异性(均不能达到100%)，故皆有假阳性及假阴性，随着对风湿性疾病认识的不断提高，风湿性疾病的分类标准也在不断变化，提高敏感性的同时假阳性率也随之增加，因此风湿科医生应更加重视疾病的鉴别及判断，提高对副肿瘤相关性风湿综合征的认识。目前关于副肿瘤相关风湿性综合征的文献多为个案报道，不易找出其共性，致疾病识别及诊断更加困难。图1为根据Gonzalez-Gay等[34]提出的血管炎患者除外肿瘤的诊治流程改编的副肿瘤相关风湿综合征的诊断流程表：对于不典型风湿病样表现的老年患者、对常规治疗反应不佳，有体重下降、发热、纳差等系统表现，有肝脾淋巴结肿大等网状内皮系统增生表现、不明原因包块、有血液系统异常、肿瘤标志物异常升高等表现者需高度警惕潜在肿瘤，加强肿瘤相关筛查及随访，另外恶性肿瘤组织获取困难，需反复淋巴结或包块活检。

图1副肿瘤相关风湿综合征诊疗流程图

FigFig1Flow chart of diagnosis and treatment for paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders

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