中国汉族成人起病家族性地中海热三例

沈　敏，唐　琳，李　健，孟　婵，王　薇，宋红梅

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)是一种常染色体隐性遗传性疾病，属于单基因自身炎症性疾病，临床表现为反复发作性发热伴腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎和下肢丹毒样皮疹[1]。长期反复发作的炎性反应会导致肾脏淀粉样变。典型的FMF发作每次持续小于3 d，发作频率从每周1次至每年数次不等。口服秋水仙碱有效，并能预防淀粉样变。FMF的致病基因MEFV位于第16号染色体短臂，编码含781个氨基酸的蛋白称为炎素(pyrin)[2-3]，炎素对于炎性反应的发生具有抑制作用[4]。

FMF已累及全球约100 000例患者，大多数是地中海裔人群，包括土耳其人、阿拉伯人、亚美尼亚人和犹太人[5]。最常见的MEFV基因突变有5种：M694V、V726A、M680I、M694I(以上4种位于外显子10)及E148Q(位于外显子2)，占所有FMF基因突变的74%[6]。但是，近几年在其他国家和种族出现了越来越多的FMF病例报道，如美国和日本[7]。以同属亚洲的日本人为例，最早于2002年报道了FMF患者[8]，此后陆续又有许多病例报道[9-10]，其中包括1项全国调查问卷病例总共80例[11]。这项研究表明，日本FMF患者临床症状较地中海裔人群更轻微，淀粉样变发生率更低，基因突变类型也不同。目前，已有许多FMF诊断标准被应用于临床[12-14]，但目前所共识的诊断标准都是基于地中海裔人群所设立的，亚洲人可能不一定完全符合该诊断标准，因此中国人FMF发病率极大可能被低估。尽管FMF仍被视为一种罕见病，但临床医生仍需迫切提高对本病的认识，最大程度地避免漏诊和误诊。本文报道北京协和医院3例成人FMF诊治经过，以推动国内对此病的认识。

病例报告

病例1：患者为38岁汉族男性，因间断发热7年于2015年3月就诊。患者于2007年开始无诱因周期性发热，体温最高39℃，每次持续3～5 d，间隔3～4个月再发，此后发作频率增加至每个月5～6次，体温高峰达40℃以上。发热可以自行消退，或服用非甾类抗炎药后缓解。伴轻微畏寒、双膝关节痛、乏力、纳差、出汗。常伴腹痛，为脐周隐痛，无恶心呕吐、反酸烧心、腹泻等。常有眼红，当地医院诊断“结膜炎”。发热缓解后上述症状也随之缓解，不影响工作和生活。曾服用激素约10个月，服药期间发热持续时间和发生频率无改善。病程中体重下降10 kg。家族史无特殊。就诊时查体：体温正常，未见关节肿痛、皮疹等，心肺腹查体无殊。多次血常规检查发现，发作期白细胞计数升高(18×109L)，以中性粒细胞为主(80%)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)升高，发作间期上述指标恢复正常。尿常规正常。反复行病原学检查(包括病毒和细菌)、肿瘤标志物、自身抗体、心脏彩超、胸腹部CT、头颅MRI、骨髓穿刺、全消化道造影、胃镜、骨扫描、PET-CT等检查均正常。基因检测发现MEFV基因E148Q(c.442G>C)杂合突变(图1)。予秋水仙碱0.5 mg，3次d，发热高峰降至38.5℃，发热持续时间缩短至2～3 d，发热频率降至每个月0～2次，伴随症状也明显减轻。半年后门诊随诊，ESR正常，CRP轻度升高(7 mgL)。

病例2：患者为42岁汉族男性，因间断发热10个月于2015年5月门诊就诊。患者自2014年8月起无诱因出现间断发热，体温最高40℃，每次持续4～5 d，间隔半个月至2个月发生1次，可以自行消退。发热时伴畏寒，无寒战。伴口腔溃疡，分布于舌尖、唇颊黏膜处。无皮疹、眼红、外阴溃疡、关节肿痛、胸痛、腹痛等。抗生素治疗无效，服用地塞米松可缩短发热时间。家族史无特殊。就诊时查体：体温正常，未见关节肿痛、皮疹等，心肺腹查体无殊。发作期血常规：白细胞计数11×109L，中性粒细胞75%，血红蛋白及血小板正常。肝功能检查：丙氨酸转氨酶85 UL，余正常。CRP 60 mgL。发作间期复查血白细胞计数、肝功能和CRP均恢复正常。尿常规正常。病原学检查(包括病毒和细菌)、肿瘤标志物、自身抗体、心脏彩超、胸腹部CT、骨髓穿刺等检查均正常。基因检测：MEFV基因E148Q(c.442G>C)杂合突变(图1)。建议患者口服秋水仙碱0.5 mg，3次d，截止投稿日期仍在门诊随诊。

病例3：患者为52岁汉族男性，因间断胸腹痛2年，伴发热半年于2015年6月门诊就诊。2013年5月，患者某次跑步后出现心前区疼痛，当地诊断“急性心肌梗塞”，行冠脉造影及支架植入术。术后当晚突发左下腹剧烈疼痛伴大汗淋漓，原因不明，予曲马多镇痛治疗后缓解。当时行CT发现少量心包积液，未予特殊处理。2013年12月，患者无诱因出现双侧胸痛，与吸气相关，血白细胞计数、ESR及CRP升高，CT显示胸腔积液、心包积液，先后予多种抗生素及抗病毒治疗，症状持续2周后好转，上述检查恢复正常。2014年12月，再次出现上述症状，并伴发热，体温最高38℃，伴乏力、纳差、心慌。予非甾类抗炎药后症状缓解。2015年2月，第4次发作发热及胸痛，考虑结核感染不除外，予抗痨治疗，数天后因肝功异常、黄疸而停药，继之予激素及保肝治疗，发热及胸痛缓解，心包积液和胸腔积液消失，至2015年4月激素减停。2015年5月，第5次发作上述症状，抗生素治疗无效，予甲泼尼龙40 mgd静脉滴注3 d后症状全部好转。家族史无特殊。就诊时查体：体温正常，未见关节肿痛、皮疹等，心肺腹查体无殊。血常规检查：白细胞计数10.5×109L，中性粒细胞72%，血红蛋白及血小板正常。肝功正常。ESR 44 mm1 h，CRP 8.94 mgL。尿常规正常。结核菌素试验(-)，结核酶联免疫斑点实验示0个斑点形成细胞106外周血单个核细胞。病原学检查(包括病毒和细菌)、肿瘤标志物、自身抗体均正常。多次行胸部CT(图2)，发作期显示双侧胸腔积液、心包积液，发作间期正常。基因检测：MEFV基因E148Q(c.442G>C)杂合突变(图1)。予秋水仙碱0.5 mg，2次d，门诊随诊3个月，未再出现发热及胸痛。

讨　　论

本报道3例患者自身炎症性疾病的诊断需符合2010年Kastner等[14]定义，即易感宿主体内出现由固有免疫系统异常介导的异常增强的炎性反应，主要表现为发作期发热、皮疹、关节炎痛、肌痛、淋巴结肿大、急相反应物质升高等，发作间期症状缓解，无高滴度自身抗体，并可排除感染、肿瘤等疾病。FMF的临床诊断标准采用Tel Hashomer标准[15]。主要标准：(1)反复发热发作伴腹膜炎、滑膜炎或胸膜炎；(2)排除其他疾病的AA型淀粉样变；(3)秋水仙碱治疗有效。次要标准：(1)反复发热发作；(2)丹毒样红斑；(3)一级亲属患FMF。符合2项主要标准或1项主要标准+2项次要标准者，可确诊FMF；符合1项主要标准+1项次要标准者，为高度疑诊FMF；符合1项主要标准或者1项次要标准者，为可能的FMF[16]。基因检测结果MEFV基因纯合突变有助于确诊，杂合突变结合临床表现也可以诊断。

本报道3例成人FMF患者的临床特点和基因型见表1。

表1　3例成人FMF患者的临床特点和基因型

FMF：家族性地中海热；MEFV：家族性地中海热基因；—：无效；+：有效

FMF好发于地中海裔人群，在犹太人、亚美尼亚人、土耳其人和阿拉伯地区人群的发病率高达1‰～5‰[17]。由于种族迁徙等原因，在欧洲其他国家如意大利和希腊、美国和日本等国均有病例报道。中国汉族FMF的发生率目前并无任何数据。国内一项纳入57例志愿者的研究表明，MEFV基因突变率超过50%[18]。但是，国内报道的FMF病例迄今为止仅有2例儿童患者[19]和1例成人患者[20]。FMF多见于儿童起病，但成人起病者并非罕见，文献报道18岁以上发病者可达10%～20%，甚至高达30%[21-22]。研究提示，中国人FMF的发病情况很可能被低估，临床医生对于成人起病的FMF更是缺乏认识。本研究为中国成人自身炎症性疾病谱中FMF的发病情况、临床表型和基因表型提供了重要数据，是目前最大的中国汉族成人起病的FMF病例系列报道。

作为一种常染色体隐性遗传性疾病，FMF的确诊有赖于MEFV基因纯合突变，也即两条等位基因均存在同一位点突变。但是，越来越多的研究发现，符合FMF临床诊断标准[15]的患者中有大约20%～30%是MEFV杂合突变，也即只有一条等位基因存在突变[23-24]。许多研究证实，大量临床诊断为FMF的患者仅存在一条等位基因的一个突变，也即是杂合突变，并未发现MEFV基因其他位点突变，这部分患者往往对秋水仙碱反应非常好。因此，目前认为，FMF也可以表现为杂合突变，还有学者提出常染色体显性遗传的FMF概念[23-28]。临床诸多研究表明，MEFV杂合突变结合临床表现仍可以获得较高的诊断敏感性和特异性[24，29]。考虑到MEFV基因E148Q在中国汉族人群的突变率较高[18]，该突变是否是致病性基因或者仅是相关性基因，目前不清楚，尚需要进行更加深入的基础研究。本研究中的3例患者虽然均为MEFV杂合突变，但结合其周期性发热、浆膜炎、关节炎等症状，秋水仙碱治疗有效，并除外其他感染、自身免疫病和肿瘤等疾病，最终均诊断为FMF。

值得注意的是，研究发现MEFV杂合突变的FMF患者常常临床病情程度更轻，起病更晚，发作频率更低，炎症指标严重程度更低，并且通常没有FMF家族史(为散发病例)[23-24，30]。本研究中的3例患者也符合这些特点。有学者认为，携带MEFV杂合突变的人群很可能在除MEFV之外的其他基因位点存在尚未被认识到的突变，从而导致FMF症状出现，而后者很可能对MEFV存在修饰作用，因此导致这部分FMF患者的临床表型与MEFV纯合突变的FMF患者临床表型有所不同[23-24，30]。

比较中国汉族成人起病的FMF与文献报道的FMF临床特点可以发现(表2)[31]，本研究汉族成人起病FMF所有病例均为男性，散发病例，发病年龄较晚(平均41岁)，临床症状程度较轻。所有患者均出现发热，但与文献报道的FMF相比，发热持续时间更长，多为3～5 d，最长可达2周，发热间隔从数周至1年不等。两组患者浆膜炎发生率相似，但本研究汉族成人起病FMF患者关节痛炎和皮疹的发生率更低。3例患者最长随访半年，目前尚未发现淀粉样变并发症。本研究中的汉族成人起病FMF的基因型均为MEFV基因E148Q突变，与同为亚洲人群的日本报道相似，后者也是以E148Q突变多见(约40%)[5]，而文献报道的FMF主要以MEFV基因M694V突变更常见[5，32]。文献报道，FMF的治疗秋水仙碱有效，而激素无效[32]。但本研究中2例患者激素治疗均在一定程度上有效，改予秋水仙碱之后效果更佳。文献报道部分秋水仙碱无效的患者换用TNFα抑制剂或IL-1受体拮抗剂有效[32]，若本研究3例患者在随访过程中出现秋水仙碱无效时，可以考虑应用上述生物制剂。

表2　中国成人起病家族性地中海热与文献报道家族性地中海热临床特点比较

FMF：家族性地中海热；MEFV：家族性地中海热基因；TNF：肿瘤坏死因子；IL：白细胞介素

本文为首个中国汉族成人起病的FMF病例报道，发现基因型均为MEFV基因E148Q杂合突变，与文献报道的地中海裔FMF患者基因型以M694V突变为主不同。基因型不同也导致了中国汉族FMF临床表型与地中海裔FMF不同，前者发病年龄更大，散发病例更多，临床症状更轻，淀粉样变更少，秋水仙碱同样有效，但激素也可能部分起效。尚需更加关注自身炎症性疾病，纳入更多的研究对象，期望更深入地研究以了解中国人FMF的临床表型和基因型。

(本文图1见插页Ⅰ，图2见封三)

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