结缔组织病并发中毒性表皮坏死松解症患者临床特点

杨华夏，边赛男，曾月平，赵丽丹，吴庆军，张　烜，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是重症药疹的一种，皮疹表现为红斑，斑上发生大小不等的松弛性水泡及表皮松解，尼氏征阳性。TEN与Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)为同一疾病谱的不同阶段，若表皮剥脱范围大于全身体表面积的30%，且有黏膜受累，则为TEN；皮肤受累范围小于10%为SJS；10%～30%为TEN及SJS重叠[1]。TEN发病率低，死亡率高。结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)病情复杂，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者可有各种皮疹表现。皮损呈CTD的TEN样皮肤表现或CTD伴发TEN，均给诊断及治疗带来困难。本研究回顾性分析北京协和医院CTD并发TEN住院患者的临床资料，寻找有意义的临床特点，以利于早期诊断、早期治疗和改善患者预后。

对象和方法

研究对象

北京协和医院1990年1月1日至2015年9月30日诊断为CTD合并TEN的住院患者。

TEN诊断标准：皮疹表现为红斑，斑上发生大小不等的松弛性水泡及表皮松解，尼氏征阳性。表皮剥脱范围大于全身体表面积的30%，92%～100%患者有黏膜受累，通常在2个或更多部位(如口唇、眼部、生殖器)[1]。

CTD诊断标准：SLE(2009年美国风湿病协会修订标准)、原发性干燥综合征(2012年美国风湿病协会分类标准)、多发性肌炎(1975年Bohan和Peter诊断标准)、未分化结缔组织病(患者临床症状及血清学检查异常提示结缔组织病，但不能满足某一种结缔组织病的诊断标准)[2]。

研究方法

检索北京协和医院病案室1990年1月1日至2015年9月30日诊断为CTD并发TEN的住院患者。回顾性分析患者的病例资料，包括临床特点、实验室检查结果、治疗及结局。

依据TEN评分判断患者TEN严重程度，包括7个参数：(1)年龄>40岁；(2)心率>120次/min；(3)并发癌症或血液系统肿瘤；(4)表皮剥脱>10%体表面积；(5)血尿素氮>10 mmol/L；(6)血糖>14 mmol/L；(7)血二氧化碳含量<20 mmol/L[3]。

统计学分析

结　　果

一般资料

共纳入7例CTD并发TEN患者，其中男性1例，女性6例，中位年龄42岁，四分位间距28～54岁。诊断SLE者3例(42.9%)，多发性肌炎1例(14.3%)，干燥综合征1例(14.3%)，未分化结缔组织病2例(28.6%)。CTD病程中位时间为12个月，IQR 6～36个月(表1)。

TEN与药物相关性

发生TEN前，3例患者(42.9%)均有非甾体抗炎药物使用史，2例患者(28.6%)有抗癫痫药物使用史，2例患者(28.6%)有抗生素使用史，1例患者(14.3%)有抗病毒药物使用史。使用可疑药物至出现皮疹中位时间3 d，四分位间距1～10 d(表1)。

发生TEN时CTD活动状态

CTD活动度方面，TEN发生时6例(85.7%)CTD病情稳定，仅1例(14.3%)疾病活动。2例未分化结缔组织病患者及1例原发性干燥综合征患者红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫球蛋白等炎症指标基本正常，无明显脏器受累，考虑疾病不活动。仅1例多发性肌炎患者有肌痛、肌无力、肌酶升高和炎性指标增高，处于疾病活动状态(表1)。

TEN严重度评估

7例患者的TEN评分为(2±1)分(表1)。

实验室检查、治疗和结局

7例患者中，抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)阳性6例(85.7%)，抗SSA阳性4例(57.1%)。7例患者均接受大剂量激素及免疫球蛋白治疗。5例(71.4%)好转，2例(28.6%)死亡(死亡原因为重症感染)。TEN评分高者预后差(表1)。

讨　　论

检索PubMed，资料完整的CTD并发TEN病例共29例[1，4-21]，其中女性26例，男性2例，1例未知；中位年龄43岁，四分位间距26～53岁。CTD诊断包括SLE 27例(93%)，其中1例继发干燥综合征；类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)2例(7%)；其中1例有肺鳞癌病史，考虑TEN为副肿瘤综合征相关。8例(28%)在TEN起病前有药物诱发因素，可能的诱发药物包括抗生素(SLE，4例)、非甾体抗炎药(SLE，3例，均同时使用抗生素)、抗结核药(SLE，1例)、中药(SLE，1例)、别嘌呤醇(SLE，1例，同时使用抗生素及非甾体抗炎药)、阿达木单抗(RA，1例)、来氟米特(RA，1例)。糖皮质激素和静脉用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)为主要治疗药物。随访结局，25例好转，3例死亡，1例不详(表2)。

表1　7例CTD并发TEN患者临床资料

续表1

CTD：结缔组织病；PM：多发性肌炎；SLE：系统性红斑狼疮；UCTD：未分化结缔组织病；pSS：原发性干燥综合征；SCORTEN：中毒性表皮坏死松解症评分；IVIG：静脉用人免疫球蛋白；ANA：抗核抗体；dsDNA：双链DNA；抗RNP抗体：抗核糖体蛋白抗体；*以等量泼尼松计：泼尼松5 mg=氢化可的松20 mg=可的松25 mg=甲泼尼龙4 mg=地塞米松0.75 mg

TEN为药疹中最重的一型，临床少见但死亡率很高，TEN的死亡率在3.2%～90%[22]。CTD并发TEN相对少见，多为药物诱发。国外文献报道，导致SJS和TEN最常见的药物为抗生素、非甾体抗炎药类和抗癫痫药[23]。有研究报道82例SJS和TEN患者的资料提示，常见药物为非甾体抗炎药类(38%)、抗癫痫药(22%)、抗生素类(17%)，其中卡马西平为最常见药物(18%病例由该药引发)[24]。本研究总结7例CTD并发TEN患者的资料，3例在TEN前有非甾体抗炎药使用史，2例有抗癫痫药物使用史，2例有抗生素使用史，1例有抗病毒药物使用史，与上述药物谱相符。TEN评分能有效地反映TEN患者的预期死亡率，符合其中0～1个危险因素提示死亡率为3.2%，2个危险因素为12.1%，3个危险因素为35.3%，4个危险因素为58.3%，5个或更多危险因素则为90%[3]。本组7例患者中2例死亡，TEN评分分别为2分和4分，TEN评分高者预后差。

CTD包括SLE、干燥综合征、RA等多种疾病，本研究结果提示，并发TEN的CTD以SLE多见，与文献报道[1，4-21]相一致。关于TEN与SLE的关系有待讨论，TEN是SLE的皮肤表现或者TEN是SLE原发病基础上因药物诱发所致说法不一。皮肤红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus，CLE)是SLE仅次于关节的受累器官，通常CLE无重要内脏器官受累，但是少部分仍可能致命。TEN样的皮肤表现可统称为表皮松解凋亡急性综合征(acute syndromes of apoptotic Pan-epidermolysis，ASAP)，包括单纯的TEN、TEN样急性皮肤狼疮(TEN-like ACLE)、TEN样急性移植物抗宿主病(TEN-like acute GVSHD)和TEN样假性卟啉病(TEN-like pseudoporphyria)[19]。TEN多由药物或感染诱发，但若无上述因素则可能与疾病本身，如SLE有关[25]。SLE相关的大疱样皮疹包括：(1)TEN样急性皮肤狼疮(TEN-like ACLE)，常与ANA、抗Ro、抗dsDNA有关；(2)TEN样亚急性皮肤狼疮(TEN-like SCLE)，常与抗SSA、抗SSB抗体有关；(3)发生于SLE的TEN[19]。临床的准确诊断依靠详细的用药史回顾及狼疮活动度评估，单纯组织病理不能区分是由狼疮原发病活动或是由药物所致[25]。TEN黏膜受累较TEN样ACLE广泛，且手掌、脚掌受累较TEN样ACLE多见；TEN可并发嗜酸性粒细胞升高，而TEN样ACLE多并发抗体阳性；TEN样ACLE常由强烈紫外线暴露后引发[19]。文献复习共29例CTD并发TEN患者，9例患者可能为药物诱发。20例无明确高危药物应用史，均为TEN样皮肤狼疮表现。这与本研究总结的病例均为药物诱发不同。可能与本研究为单中心研究，病例数偏少有关。

表2　本研究病例与文献报道病例特点比较

SLE：系统性红斑狼疮；ANA：抗核抗体；IVIG：静脉用人免疫球蛋白；*以中位年龄(岁)表示

TEN治疗的药物选择主要包括糖皮质激素和IVIG，IVIG证据等级稍高，建议总量为2～3 gkg；冲击或大剂量糖皮质激素证据等级偏低，争议较多，可能增加感染风险[24，26]。北京协和医院总结82例SJSTEN经验提示，早期使用激素患者可获益，激素联合IVIG优于单用激素，对TEN评分大于0的患者建议早期使用IVIG且总量超过2gkg[24]。本研究纳入的病例在大剂量激素及IVIG使用后多数皮损恢复，并发严重感染者结局差。

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