系统性红斑狼疮并发银屑病15例临床特点

陈　雱，刘淑毓，吴秀华，郑文洁

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，主要特点是多种自身抗体的产生以及多系统器官损害，女性患病率显著高于男性，且中国人比欧洲人更常见[1]。银屑病(psoriasis，Ps)是一种常见皮肤病，大量研究证明，Ps是免疫介导的炎症性皮肤病[2]，西欧出生人群发生率约为2%～5%[3]，美国人群发生率约为1%～3%[4]，东亚人种患病率约为0.1%～0.3%[5-6]。虽然SLE可以重叠其他多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化症、混合性结缔组织病、自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血等[7]，但国内外罕见SLE并发Ps的报道。本文回顾性分析了北京协和医院收治的SLE并发Ps患者的临床资料，总结两种疾病共存的临床及免疫学特点，以探讨两种疾病共存的可能机制。

对象和方法

对象

纳入1990年1月至2015年6月北京协和医院门诊或住院的SLE并发Ps患者。SLE诊断均符合美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)1997年修订的SLE分类标准[8]，且经皮肤科专科医师确诊Ps。

方法

收集患者以下资料：一般资料、Ps与SLE确诊的时间间隔、Ps类型、SLE系统受累、实验室检查及治疗等。

统计学方法

结　　果

一般资料

共纳入15例SLE并发Ps患者，其中女13例(86.67%)，男2例；年龄为17～59岁，平均年龄为(37.6±12.97)岁。12例(80.00%，1215)为Ps先发于SLE(包括1例自幼患病者并伴有家族遗传史，2例PsA先发但具体确诊时间不详)，3例SLE先发于Ps。Ps与SLE确诊的时间间隔1～24年，中位间期8年(表1)。

临床特点

Ps类型：寻常型10例，脓疱型1例，红皮病型1例，可疑银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PsA)1例，另有2例类型不详(表1)。

12例患者抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)均为阳性，抗ds-DNA(double-stranded DNA)抗体阳性9例，抗SmRNP(Smithribonucleoprotein)抗体阳性9例，抗SSA(Sjögren syndrome antigen A)抗体阳性8例，抗SSB(Sjögren syndrome antigen B)抗体阳性3例。其中1例为RA起病的SLE患者，伴高滴度类风湿因子(rheumatoid factor，RF)和抗环瓜氨酸肽(anticyclic citrullinated peptide，CCP)抗体。1例既往Ps皮疹类型不详的Ps患者，确诊SLE时虽无现患Ps，但影像学出现部分末节指骨呈笔尖样改变，可疑PsA。

治疗及临床结局

SLE治疗：所有患者均使用激素治疗，根据狼疮器官受累和活动情况，甲泼尼龙冲击治疗者2例(0.5～1.0 gd，3 d)，8例初始应用大剂量激素(相当泼尼松≥1 mg·kg-1·d-1)。13例患者应用免疫抑制剂治疗(环磷酰胺9例、甲氨蝶呤8例、来氟米特5例、环孢素3例、硫唑嘌呤2例、霉酚酸酯2例等)，其中7例患者使用羟氯喹治疗。

Ps治疗：外用药(如维生素D3类似物、糖皮质激素、维A酸、他克莫司等)、全身口服用药(如免疫抑制剂、糖皮质激素、维A酸类等)及生物制剂等，其中1例患者先后使用过依那西普、英夫利昔单抗。

经上述治疗后，15例患者狼疮病情好转，Ps皮疹缓解，无Ps皮疹加重现象(表1)。

表1　15例SLE并发Ps患者临床特点

*+示Ps先于SLE发病，-示SLE先于Ps发病；SLE：系统性红斑狼疮；Ps：银屑病；P：光过敏；SM：除光过敏外的皮肤和黏膜；MA：肌肉关节；H：血液；R：呼吸；S：浆膜；K：肾脏；D：消化；N：神经；GCs：糖皮质激素；HCQ：羟氯喹；LEF：来氟米特；MTX：甲氨蝶呤；CTX：环磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；CsA：环孢素A；T2：雷公藤多甙；AZA：硫唑嘌呤

讨　　论

SLE与Ps的病因及发病机制均尚未完全明了，虽然两种疾病均与遗传、免疫、感染及环境等因素有关，但两种疾病共存仍属罕见，目前为止国内外仅有部分个案报道[9-12]。Zalla和Muller[13]10年的回顾性研究中发现，9420例Ps患者中有42例患SLE，流行病学评估显示，Ps患者中0.69%患有LE或其他光敏性皮肤病，且女性较男性发生率高。本研究纳入的15例SLE并发Ps患者中，女13例，男2例，这也与SLE性别分布特点一致；而报道显示，SLE患者仅1.1%患Ps，这与Ps在总体人群中的发病率无明显区别[14]。

在多数报道中，Ps先发于SLE[10]，但也有两种病同时发病或SLE先发病的病例报道。本研究15例患者中12例为Ps先发于SLE，3例SLE先发于Ps，与文献报道类似，但无明确同时发病者。据推测，Ps先发于SLE发病很可能是由于治疗Ps过程中所用紫外光照射引发的免疫应答所引发，Ps使用中波紫外线或补骨脂素长波紫外线疗法可以诱发红斑狼疮[15]。据报道，接受抗肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor alfa，Anti-TNF-α)抑制剂治疗的Ps患者可检测到自身抗体，且部分狼疮样综合征可随着Anti-TNF-α治疗的停止而消失，也有报道英夫利昔单抗治疗Ps可诱发SLE[16]，并可能使SLE病情复发，甚至危及生命[17]。研究1例患者曾使用过依那西普和英夫利昔单抗，但其与SLE的相关性尚不清楚。然而，Varada等[18]回顾性分析96例SLE、盘状红斑狼疮(discoid LE，DLE)、亚急性皮肤型狼疮(subacute cutaneous LE，SCLE)并发Ps和(或)PsA患者的生物制剂治疗情况，结果显示两者共患患者应用Anti-TNF-α抗体引起SLE活动并不常见，仅1例出现狼疮复发，发生率是0.92%；同时提示LE和Ps共患患者应用ustekinumab和abatacept也是安全有效的。

目前已证实羟氯喹可使Ps患者皮疹症状加重，故推测SLE患者应用羟氯喹可诱发Ps的发生。国内也有文献报道了羟氯喹诱发Ps发生的病例[19]。本研究有7例患者在确诊两种疾病共存后仍使用了羟氯喹治疗，且临床随诊观察中并未发现Ps皮损加重的现象，二者关联性尚需进一步明确。

SLE与Ps共存于同一患者可能并非偶然，两种疾病在病因及发病机制上都与感染、遗传及免疫有密切关系。两者均有辅助性T细胞17(T helper 17，Th17)的异常，Th17细胞通过产生白介素(interleukin，IL)-17等促炎症因子在SLE、Ps等自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中起作用[20]。全基因组相关性研究(Genome-wide association studies，GWASs)揭示，SLE与Ps共有基因易感位点，如主要组织相容复合物(major histocompatibility complex，MHC)、非MHC如PTPN22、STAT4、TNIP1等[21-27]。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)研究显示，在中国汉族人群中SLE和Ps两种疾病有共同的易感基因位点NFKBIA和IL28RA，为两者共同通路的揭示和治疗靶点的选择提供了可能[28]。综上，Ps可并发SLE，本研究结果提示可能以Ps先发为主，临床以寻常型Ps多见，但由于单中心数据存在选择性偏差，就目前来说二者共存仍是罕见现象。

总之，尽管SLE和Ps有着共同的可能启动发病的因素，但关于两种疾病在发生发展过程中有无、以及有何种共同病理通路，仍有待更加深入的研究。

[1]Lau CS，Yin G，Mok MY.Ethnic and geographical differences in systemic lupus erythematosus：an overview[J].Lupus，2006，15：715-719.

[2]Bhalerao J，Bowcock AM.The genetics of psoriasis：a complex disorder of the skin and immune system[J].Hum Mol Genet，1998，7：1537-1545.

[3]Cargill M，Schrodi SJ，Chang M，et al.A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes[J].Am J Hum Genet，2007，80：273-290.

[4]Kurd SK，Gelfand JM.The prevalence of previonsly diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults：results form NHANES 2003-2004[J].J Am Acad Dermatol，2009，60：218-224.

[5]Yip SY.The prevalence of psoriasis in the Mongoloid race[J].J Am Acad Dermatol，1984，10：965-968.

[6]Shao CG，Zhang GW，Wang GC.Distribution of psoriasis in china：a nation-wide screening[J].Proc Chin Acad Med Sci Peking Union Med Coll，1987，2：59-65.

[7]Lorber M，Gershwin ME，Shoenfeld Y.The coexistence of systemic lupus erythematosus with other autoimmune disease：the kaleidoscope of autoimmunity[J].Semin Arthritis Rheum，1994，24：105-113.

[8]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1997，40：1725.

[9]Lynch WS，Roenigk HH Jr.Lupus erythematosus and psoriasis vulgaris[J].Cutis，1978，21：511-516，523-525.

[10] Millns JL，Muller SA.The coexistence of psoriasis and lupus erythematosus.An analysis of 27 cases[J].Arch Dermatol，1980，116：658-663.

[11] Hays SB，Camisa C，Luzar MJ.The coexistence of systemic lupus erythematosus and psoriasis[J].J Am Acad Dermatol，1984，10：619-622.

[12] Kim EJ，Park HS，Yoon HS，et al.A case of psoriasis accompanied by systemic lupus erythematosus[J].Ann Dermatol，2015，27：347-348.

[13] Zalla MJ，Muller SA.The coexistence of psoriasis and lupus erythematosus and other photosensitive disorders[J].Acta Derm Venereol Suppl(Stockh)，1996，195：1-15.

[14] Feldman CH，Hiraki LT，Liu J et al.Epidemiology and sociodemographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis among US adults with Medicaid coverage，2000-2004[J].Arthritis Rheum，2013，65：753-763.

[15] Avriel A，Zeller L，Flusser D，et al.Coexistent of psoriasis arthritis and systemic lupus erythematosus[J].Isr Med Assoc J，2007，9：48-49.

[16] Berthelot C，Nash J，Duvic M.Coexistent psoriasis and lupus erythematosus treated with alefacept[J].Am J Clin Dermatol，2007，8：47-50.

[17] Aringer M，Houssiau F，Gordon C，et al.Adverse events and efficacy of TNF-alpha blockade with infliximab in patients with systemic lupus erythematosus：long-term follow-up of 13 patients[J].Rheumatology(Oxford)，2009，48：1451-1454.

[18] Varada S，Gottlieb AB，Merola JF，et al.Treatment of coexistent psoriasis and lupus erythematosus[J].J Am Acad Dermatol，2015，72：253-260.

[19] 徐遵芳，梁希举，杨立新，等.羟氯喹诱发银屑病一例[J].中华风湿病学杂志，2002，12：728.

[20] Raychaudhuri SP.Role of IL-17 in psoriasis and psoriasis arthritis[J].Clin Rev Allergy Immunol，2013，44：183-193.

[21] International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics(SLEGEN)，Harley JB，Alarcon-Riquelme ME，et al.Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM，PXK，KIAA1542 and other loci[J].Nat Genet，2008，40：204-210.

[22] Li Y，Liao W，Chang M，et al.Further genetic evidence for these psoriasis-risk genes：ADAM33，CDKAL1，and PTPN22[J].J Invest Dermatol，2009，129：629-634.

[23] Nair PR，Duffin KC，Helms C，et al.Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways[J].Nat Genet，2009，41：199-204.

[24] Zhang XJ，Huang W，Yang S，etal.Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21[J].Nat Genet，2009，41：205-210.

[25] Han JW，Zheng HF，Cui Y，et al.Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus[J].Nat Genet，2009，41：1234-1237.

[26] Remmers EF，Plenge RM，Lee AT，et al.STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus[J].N Engl J Med，2007，357：977-986.

[27] Zervou MI，Goulielmos GN，Castor-Giner F，et al.STAT4 gene polymorphism is associated with psoriasis in the genetically homogeneous population of Crete，Greece[J].Hum Immunol，2009，70：738-741.

[28] Li Y，Cheng H，Zuo XB，et al.Association analyses identifying two common susceptibility loci shared by psoriasis and systemic lupus erythematosus in the chinese Han population[J].J Med Genet，2013，50：812-818.