免疫调节剂治疗系统性轻链型淀粉样变性

系统性轻链型淀粉样变性(AL淀粉样变性)是一种少见的浆细胞疾病，是由于克隆性浆细胞产生的轻链中正常的α螺旋结构被异常的β片层结构所取代，形成不可溶的淀粉样纤维丝沉积在组织器官而导致系统性疾病。AL淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性的类型，常累及多个脏器。受累脏器的数目及严重程度，尤其是心脏受累程度，与治疗方案的选择及预后密切相关。AL淀粉样变性治疗的目标是降低血中游离轻链的水平，从而改善器官功能，延长生存期。

免疫调节剂(IMiDs)能通过多种机制产生抗肿瘤效应，最初用于多发性骨髓瘤(MM)的治疗，后逐渐应用到单克隆免疫球蛋白病(包括AL淀粉样变性)的治疗。目前IMiDs已发展至第三代。沙利度胺为第一代的IMiDs，是人工合成的谷氨酸衍生物，目前已广泛用于治疗MM及AL淀粉样变性[1]。来那度胺是第二代的IMiDs，是沙利度胺的类似物，其毒性更小、疗效更强。体外研究发现，其活性是沙利度胺的50～2 000倍[2]。泊马度胺是应用于临床的第三代IMiDs，它通过多种方式抑制骨髓瘤细胞，尤其是抑制新生血管形成，诱导骨髓瘤细胞凋亡，对发病机制与克隆性浆细胞有关的AL淀粉样变性有一定的疗效，促进肿瘤坏死因子α(TNF-α)-mRNA降解的作用显著高于沙利度胺及来那度胺，但目前国内尚未上市。本文将对IMiDs的作用机制及其在AL淀粉样变性治疗中的应用进行综述。

IMiDs的作用机制

IMiDs主要从5个方面发挥抗肿瘤作用：(1)IMiDs能共刺激CD3+T细胞，并能促进CD4+和CD8+T细胞增生及白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ(IFNγ)的产生，增加NK细胞及NKT细胞杀伤克隆性浆细胞的效应[3]；同时IMiDs可通过下调叉头蛋白P3(FOXP3) mRNA的表达而抑制调节性T细胞(Treg)的增生，减弱肿瘤细胞的免疫耐受，促进免疫细胞对肿瘤细胞的免疫应答[4]；(2)通过细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)途径下调核因子κB(NF-κB)的活性，产生直接抗肿瘤效应[4]。最近研究显示，这一效应与IMiDs促进淋巴转录因子Ikaros家族锌指1(IKZF1)及IKZF3的降解有关[5-6]；(3)抑制蛋白激酶B(AKT)磷酸化，影响磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT信号通路，从而调节骨髓间质细胞分泌TNF-α、血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子β(FGF-β)等血管内皮细胞迁移趋化因子，抑制血管新生[4,7]；(4)影响骨髓微环境与恶性浆细胞之间的相互作用[8]；(5)抗炎作用：这一作用与IMiDs抗骨髓瘤细胞之间的关系并不是十分明确，可能与其抑制环氧化酶2(COX-2)的表达有关[9]。

沙利度胺

沙利度胺单药治疗非初治的AL淀粉样变性的血液学反应率(HR)为0%～25%，血液学完全缓解(CR)及器官反应(OR)率为0%[10-11]。常见的不良事件(AEs)为乏力(94%)、水肿(67%～75%)及便秘(67%～69%)、嗜睡(67%)，3或4级AEs总体发生率为50%～65%，最常见为水肿(33%)、呼吸困难(19%)等[10-11]。

地塞米松与沙利度胺(TD)联用有协同效应，疗效优于单药治疗，但在不良反应方面优势并不明显。TD方案治疗31例非初治患者[12]，中位随访32个月， HR 48%(CR 19%)，OR 26%，中位反应时间为3.6个月，3或4级AEs率65%，最常见的为症状性心动过缓(26%)、乏力(13%)。沙利度胺联合地塞米松及马法兰(MTD)三药联合治疗22例纽约心脏协会(NYHA)心功能分级为IV级的患者[13]，中位随访28.3个月，HR 36%(CR 5%)，18%(4例)获得心脏反应，中位生存期为5.3月，16例死亡(14例心衰，2例猝死)，仅4例获得心脏反应的患者存活。6例发生3或4级AEs，其中水肿2例，肾功能衰竭、心动过缓、脓毒血症及动脉栓塞各1例。Wechalekar等[14]研究中，沙利度胺联合地塞米松及环磷酰胺(CTD)三药联合治疗75例(31例初治)患者，并根据患者年龄、水肿严重程度及NYHA心功能分级调整环磷酰胺及地塞米松剂量(24例减量)，中位随访22个月， HR 74%(CR 21%)，OR 33%。中位总体生存期(OS)为41个月，CR及部分缓解(PR)患者3年估计OS分别为100%及82%。8%患者不能耐受而终止治疗，治疗相关死亡率(TRM)为4%，所有患者均有乏力及便秘(1级)，足量CTD组AEs发生率显著高于减量CTD方案组，32%患者因发生3或4级AEs需要减量。而Venner等[15]研究与上述研究结果类似。

综上，沙利度胺对初治及复发患者均有一定的疗效，TD方案疗效优于单药治疗，三药联合虽能提高HR，但CR率无明显提高，治疗过程中的主要AEs为乏力、水肿、便秘及窦性心动过缓等(表1)。

来那度胺

来那度胺治疗AL淀粉样变性的疗效有限，主要与地塞米松联用，也有三药联用(联合环磷酰胺/马法兰)。来那度胺联合地塞米松(LD)治疗22例患者，HR 41%(初治vs非初治：44%vs38%)，OR 23%(初治vs非初治：15%vs33%)。中位随访17个月，中位HR时间为6.2月，而中位器官反应时间为9.4月[16]。3或4级AEs发生率为86%，最常见的3或4级AEs为中性粒细胞减少(45%)、血小板减少(27%)、皮疹(18%)、感染(18%)及乏力(18%)，2例出现血栓栓塞[16]。另一研究中，LD治疗34例患者，HR 67%(CR 29%)，OR 41%，中位HR时间为6个疗程。3或4级AEs常见为乏力(35%)及骨髓抑制(35%)[17]。LD治疗非初治患者，HR 41%～61%(CR 0～20%)[18-19]。Palladini等[18]研究中OR仅为4%，中位OS为14月，3或4级AEs发生率50%(12例)，包括血小板减少4例，中性粒细胞减少3例，肾衰竭及皮疹各2例，致死性脑出血1例。Mahmood等[19]研究中2年的OS为84%，3或4级AEs发生率为27%(23例)，包括中性粒细胞减少14例，脓毒血症4例，腹泻及皮疹各3例，血栓1例。

对于初治患者，来那度胺联合地塞米松及环磷酰胺(CLD)与来那度胺联合地塞米松及马法兰(MLD)方案在疗效方面无显著差别(HR 46%vs58%，CR 14%vs23%，OR 32%vs50%)，但CLD的AEs似乎低于MLD(3或4级AEs，25%vs80%)[20-21]。MLD常见AEs为血液系统反应(31%，包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等)，其次为胃肠道反应(16%，主要为恶心，其次为便秘及腹泻)[21-22]。对于非初治患者，CLD及MLD在疗效及AEs方面无明显差别。CLD方案的HR为55%～62%(CR 5%～11%)，OR 19%～31%，中位的OS为36～37.8个月，2年的OS为41%，3或4级AEs的总体发生率57%～74%[22-24]。最常见的AEs为骨髓抑制，其次为下肢水肿、乏力及便秘。3或4级AEs发生率为74%，其中血液系统毒性46%(中性粒细胞及白细胞减少、贫血、血小板减少)，非血液系统毒性71%(皮疹、血栓及肺炎最常见)[22]。而MLD方案的HR 50%(CR 7%)，OR率仅为11%，3或4级AEs的总体发生率88%，中位OS尚未达到，目前研究尚在进行中[25]。

目前来那度胺主要应用于复发/难治患者的治疗，常见不良反应为骨髓抑制，且加用烷化剂后，骨髓抑制发生率增加，但两药联合及三药联合之间的优劣尚需要进一步的随机对照研究(表1)。

表1 免疫调节剂治疗系统性轻链型淀粉样变性国内外研究结果

泊马度胺

目前泊马度胺仅用于复发/难治患者的治疗。Dispenzieri等[26]采用PD治疗33例患者(47%患者曾接受来那度胺治疗，43%曾接受硼替佐米治疗)，HR 48%(CR 3%)，中位HR时间为1.9月，5例获得OR(15%)，中位随访28.1月，17例死亡，1年的OS为76%。3或4级以上血液学AEs高达91%，常见为血液学AEs(n=15)、心血管AEs(n=10)及感染(n=9)[26]。Sanchorawala等[27]采用不同剂量的泊马度胺治疗27例患者，最大耐受剂量为4 mg/d，HR 50%，中位反应时间为3疗程，中位随访17.1月，中位OS尚未达到。常见的3或4级以上AEs为骨髓抑制(n=7,26%)、乏力(n=5,18.5%)。Palladini等[28]研究中，PD治疗28例既往经硼替佐米、烷化剂及免疫调节剂治疗患者，HR 68%(非常好的部分缓解及以上29%)，中位反应时间为1个月，因疾病进展或AEs而中断治疗的患者分别为14例及8例。常见的1或2级AEs为发热(54%)、中性粒细胞减少(43%)及皮疹(14%)，2例出现周围神经病变加重，15例(54%)患者发生了3或4级AEs，最常见的为水肿(25%)及感染(25%)(表1)。

IMiDs治疗的建议及存在的问题

根据AL淀粉样变性诊治指南[30]，初治患者建议以硼替佐米为基础的方案或自体外周血干细胞移植(ASCT)作为一线治疗，而IMiDs因疗效及耐受性问题，主要作为复发/难治患者的治疗。但以沙利度胺为基础的方案治疗费用相对低廉，且不需要住院治疗，因此国内仍有部分患者选择TD方案作为一线治疗。我中心报道TD治疗63例初治患者，中位随访28个月，HR 58.7%(CR 28.6%)，OR 36.5%，肾脏和心脏缓解分别为36.5%及15.9%，2年生存率为78.5%。常见的不良反应为外周神经病变(23.8%)、胃肠道反应(17.4%)、乏力(11.1%)、皮疹(6.3%)等，3或4级AEs发生率17.4%[29]。但该研究中纳入疗效分析患者脏器受累相对较轻、一般情况较好，且能持续治疗6个月以上，TD的有效率可能被高估。因此，TD主要作为硼替佐米或ASCT治疗复发后的挽救治疗或维持治疗，部分可耐受患者可作为一线治疗。

而LD则主要作为复发难治患者的挽救治疗或其他治疗副作用较大(尤其是神经毒性)患者的治疗。但LD治疗的AEs较明显，骨髓抑制、皮疹、急性肾损伤等，因此在用药过程中，尤其是早期，需密切监测血常规及肾功能，并且需要根据肾功能水平调整剂量。我中心采用LD治疗10例(7例纳入疗效分析)复发难治患者，治疗前根据肾功能调整剂量，3例HR(1例CR)，2例OR，常见不良反应为骨髓抑制(4例)、血清肌酐升高、皮疹及乏力(各3例)，3或4级AEs发生率30%[31]。而对于TD或LD疗效不佳的患者，国外研究中有采用三药联合治疗的尝试，但无明确研究证实，三药联合在疗效及安全性方面优于两药联合。泊马度胺在国内还未上市，我们缺乏此方面的用药经验。

值得重视的是，IMiDs治疗早期(1～6疗程)可能引起脑钠肽(BNP)及N端前体脑钠肽(NT-proBNP)的升高，尽管长期观察结果显示这种升高对患者的预后无显著影响，且大部分患者最终能降至基线水平，但短期内发生后影响对疗效的判断及病情的观察[23,26]。目前其发生机制尚不清楚，因此在治疗早期，需要密切监测并判断，心肌标志物的升高是由于药物的影响还是疾病的进展所致。

小结:IMiDS治疗AL淀粉样变性安全有效，已成为AL治疗的重要部分。但与MN患者相比，AL淀粉样变性患者对治疗的耐受性更差，因此IMiDs仍主要用于部分复发/难治AL淀粉样变性患者的一线治疗，多与有协同作用的地塞米松联合用药。如疗效欠佳，部分耐受性好的患者可考虑三药联用。由于目前缺乏大型的临床随机对照研究，不同IMiDs之间及两药联合和三药联合的优劣不清楚。IMiDs治疗的过程中需密切关注其毒副作用，随时调整治疗方案。泊马度胺为目前最新的IMiDs，研究显示其AEs低于前两者，且用药不受肾功能的影响，为治疗AL淀粉样变性最有前景的IMiDs。