《2017年EULAR/ACR 关于成人和幼年性炎性肌病及其主要亚型的分类标准》制定与解读

吴婵媛，王 迁

作者单位:100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫学教育部重点实验室

炎性肌病(inflammatory myopathy，IM)是一组以肌无力和肌肉炎症为主要表现的异质性自身免疫性疾病，成人及儿童均可发病，最常见的亚型为多发性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)和包涵体肌炎(inclusion body myositis，IBM)等，儿童可表现为幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis，JDM)。

1975年Bohn等［1-2］发表了IM的分类标准，推动了炎性肌病诊断和分型的标准化进程，该标准反映了炎性肌病最典型的疾病特征，在临床实践中具有简便、易操作的优点。然而，随着对IM研究的不断深入，发现该标准存在很多局限性。例如，该标准难以准确鉴别PM与IBM，同时还存在炎症病理特征的肌营养不良及其他非炎症性肌病。此外，该标准中的各条目没有明确的定义，缺乏临床可操作性。此后多种IM的诊断标准陆续公布，但多来自于肌炎领域专家的临床经验，没有经过严格的科学验证。近年来多种肌炎特异性抗体(myositis specific antibody，MSA)及不同IM临床表型特征的相关研究取得了较大进展，为IM的进一步精确分型提供了证据。同时，随着风湿病治疗学研究的快速进展，亟待制订一整套准确的IM的诊断和分类标准，以探讨和评估IM治疗新药的疗效。

基于上述需求，欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumtism，EULAR)和美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)联合制定了新的成人IM和幼年IM分类标准，希望通过对最基本和最易获得的临床和实验室特征进行规范和定义，提高IM诊断的敏感性和特异性，并有助于IM的主要临床亚型的区分。该标准于2017年底在Arthritis＆ Rheumatology［3］及 Annals of the Rheumatic Diseases杂志上同时发表。

1 2017年EULAR/ACR标准的制定方法

国际肌炎分类标准项目(International Myositis Classification Criteria Project，IMCCP)于 2004 年立项，由包括研究及诊疗成人和儿童风湿病学、神经病学、皮肤病学、流行病学和生物统计学等多学科的国际专家成立指导委员会和大型特发性炎性肌炎(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)专家工作组。在IM新标准的制定过程中，尽可能地遵循当时及其后EULAR和ACR颁布的关于制定分类标准的建议。

新标准的制定过程中运用“命名群组技术”对研究和验证的试验方法进行设计，从现有的肌炎分类标准和其他肌炎特征中筛选出用于组合和定义的备选标准。肌炎专家将各自选取的条目输入国际肌炎评估和临床研究组(International Myositis Assessment and Clinical Study，IMACS)网络，并征集对条目的评价意见。指导委员会根据IMACS工作网的各项评论和建议修订条目变量的清单，并选出93个变量进行病例对照研究，提取数据资料并录入网络数据库。病例组及对照组的纳入标准包括:(1)诊断时间早于研究入组前6个月;(2)以经治医生的诊断作为分析的金标准，确诊为IIM者入组病例组，而以IIM为首要鉴别诊断但确定为非IIM者纳入对照组;(3)优先处理最新的、数据最完整的患者资料。每个中心收集的IIM病例和对照病例数均不超过40例。

采用Fisher精确概率法检验每个变量与最终诊断结果(IIM或非IIM)的关联性，即该变量的患病风险(OR值)，同时用3种分类模型进行评估:(1)条目汇总模型;(2)概率积分模型;(3)决策树模型，最终将概率积分模型用于标准的制定。由于在诊断JDM时很少应用肌组织活检法，故同时建立了不包含肌组织活检变量的第二种模型。进一步筛选出能将IIM病例与其他疾病进行区分的16个最佳变量，根据每个变量在对IIM与非IIM进行区分时的影响大小分配权重分，计算各变量积分的和，通过下列公式转化成IIM的概率:

有肌组织活检的IIM概率=1/［1+指数(5.33－分数)］

无肌组织活检的IIM概率=1/［1+指数(6.49－分数)］

指导委员会根据可疑、可能和肯定的IIM结果分别得出相应的诊断分类积分截点，以尽量兼顾诊断的敏感性和特异性。为了使新标准更便于使用，指导委员会还研发了计算积分的网络计算器，并根据新的标准，通过决策树模型完成IIM亚型的分类。研究者将新分类标准与既往标准进行了比较，对其诊断效能进行评估并进行了内部交叉验证，在两个独立队列中验证了IIM及其亚型对新的诊断标准的敏感性。

2 制定2017年EULAR/ACR标准研究的主要结果

2.1 研究人群的信息

研究收集了2008－2011年全球47个中心的976例 IIM患者的临床资料，其中成人患者占74.5%，儿童患者占25.5%，包括JDM(n=248)、PM(n=245)、DM(n=239)、IBM(n=176)、无肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)(n=44)、轻肌病DM(n=12)、免疫介导坏死性肌炎(immunemediated necrotic myositis，IMNM)(n=11)和幼年型PM(n=1)。对照组纳入的患者中624例可能误诊为IIM，其中成人占81.6%，儿童占18.4%，包括系统性炎性疾病(36.5%)、肌营养不良(16.0%)、药物或毒物相关肌病(7.9%)、运动神经元病/神经病(7.7%)、代谢性肌病(6.9%)、肌痛(4.5%)、皮肤病(3.7%)、内分泌肌病(3.7%)、感染性肌病(4.5%)、线粒体肌病(2.4%)、神经肌肉疾病(2.6%)、其他肌病(1.9%)、免疫介导皮肤病变(0.5%)及其他(1.3%)。

2.2 分类标准的建立

基于诊断效能最大化和兼顾敏感度和特异性之间的最佳平衡原则，IMCCP提出患者的积分概率至少＞55%(积分≥5.5，或行活检患者≥6.7)时可以考虑IIM诊断，其中积分概率≥90%者为“肯定的IIM”，有肌组织活检患者相应总积分为≥8.7，无肌组织活检患者相应总积分为≥7.5;积分概率为≥55%～90%者为“可能的IIM”;积分概率为≥50%～＜55%者为“可疑的IIM”(表1)。

根据儿科和皮肤科专家的建议，具有特征性皮疹的DM或JDM分类标准可采用无肌组织活检的分类标准，但IMCCP专家一致同意对于没有特征性皮疹的患者确诊时仍需进行肌组织活检。专家认为，这两套标准同样适用于成人IIM和JDM，同时建议须对可能导致患者症状的其他疾病进行鉴别。分类条目的定义见表2。

2.3 IIM亚型的区分

根据EULAR/ACR分类标准诊断为IIM(IIM积分概率≥55%)的患者可进一步应用分类树对其临床亚型进行鉴定。首先以发病年龄(≥18岁)对成人和幼年型IIM进行区分，然后根据临床表现和肌组织活检特征将成人IIM分类为PM、IBM、ADM或DM。根据现有资料，具有皮疹的幼年患者分类为JDM。由于样本量小，幼年PM、IMNM和轻肌病型DM这3种亚型不能进一步区分(图1)。

表1 IIM分类诊断概率截点及相应积分

3 对2017年EULAR/ACR标准的评价

2017年EULAR/ACR关于IIM及其亚型的分类标准具有新的优点:制定此项标准的资料来源于多个中心汇总的不同种族的儿童和成人的临床资料，与既往大多数标准相比，新标准对IIM诊断更具敏感性和特异性，其在IIM的分类方面更为精确，并可以用于诊断与其他免疫病变相重合的IIM患者。新标准主要纳入了更容易收集的、明确的临床和实验室变量，而且每一个变量都有明确的定义，避免了归类上的混淆因素;新标准的性能在内部验证和队列研究中均得到证实，更重要的是新标准涵盖了最多亚型的IIM，可用于成人和儿童相关疾病的研究和临床试验 (表3)。

图1 IIM亚型分类诊断决策树

表3 EULAR/ACR关于IIM分类标准与已知的IIM分类标准比较

新的EULAR/ACR标准提供了一个积分对应IIM的诊断概率，在未来开展IIM研究的实施过程中具有很大的灵活性。研究者可针对不同的研究类型选择不同的入组标准。例如，在需要较高特异性的临床试验中可以选择IIM概率高的入组标准，而在需要增高入组的敏感性的流行病学研究中，可调低入组的IIM的概率。新标准的可操作性也很高，对于存在典型皮疹的DM患者可直接用无肌组织活检标准。在JDM中，97%的患者可以通过无肌组织活检的新标准进行正确分类。新标准在需测定的变量数量方面也很灵活，如果获得足够的概率，并不需要完成所有项目的评估。DM的皮疹类型在诊断中占有很高的权重，但在没有肌肉症状的病例中建议行皮肤组织活检。

当然，2017年EULAR/ACR标准也有一定的局限性。首先，入组患者必须为确定诊断6个月以上者，这限制了对新发病患者的研究。其次，虽然该标准是第一个经过外部队列研究的验证和敏感性检测的肌炎标准，但大部分患者仍是高加索人种，研究中虽然包含了298位亚裔患者，但仍不能排除不同种族患者中存在的表现不同，所以新标准仍需要在亚裔人群或非洲人群中加以验证。另外，由于临床数据的部分缺失，新分类标准的内部验证和外部验证的证据仍不够充分，还须实施更多的队列研究进行进一步验证。

近年来的研究发现抗合成酶抗体谱 (包括抗Jo-1、抗PL-7和抗PL-12等抗体)、抗Mi-2抗体、抗信号识别颗粒 (signal recognition particle，SRP)抗体、抗三羟基三甲基辅酶A还原酶 (hydroxy-3-methyl-glutaryl-coa reductase，HMGCR)抗体、抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene5，MDA5)抗体、抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein 2，NXP2)抗体和抗转录中介因子 1γ (transcriptionalintermediary factors，TIF1γ)抗体，与不同临床亚型的IIM或临床特征均有很强的关联，在早期诊断IIM、提示脏器受累和判断预后方面具有极为重要的意义。然而，由于记录的有MSA结果的病例数较少，新的分类标准中没有纳入新认识的肌炎特异性抗体谱 (MSAs)，只将抗Jo-1抗体检测量 (n=1062)纳入到分类标准中。此外，由于仅有80%的患者和对照组的肌组织活检资料，且具有肌组织MRI和肌电图结果的患者分别仅占38%和29%，故新标准也没有纳入肌电图和MRI等评估结果，反映出这些检查在IIM的临床诊断中仍很少用，不过MRI和肌电图检查仍然是诊断IIM的重要手段和指标。

由于IIM较为罕见，全球范围内花费了10年时间才收集了相对充足的病例，但仍有3个亚型没有纳入足够研究的病例数。由于IMNM型仅有几例病例，故无法用决策树从PM中区分出来。另一个病例数极少的类型是幼年型PM，很难通过大的数据与JDM区分。然而，IMCCP中的儿科风湿病医生和专家建议将成人IIM亚型分类推广到幼年PM中。

需要再次强调的是，新标准的制定主要用于研究和临床试验的分类标准，虽然对于临床应用有借鉴价值，但不能完全作为IIM的诊断标准。需要进一步在新的研究对象中调整出针对可能的和确诊的肌炎的积分概率截点。

4 2017年EULAR/ACR标准的评价在临床实践和研究中应用的建议

4.1 对于的JDM或DM患者可以用无肌组织活检的EULAR/ACR分类标准进行精确分类

没有典型皮疹 (如向阳疹、Gottron疹、或/和Gottron征)表现的患者容易与非IIM(如肌营养不良)相混淆，强调进行肌组织活检，并行免疫组织化学检测。没有肌肉受累的DM患者，建议进行皮肤组织活检。

4.2 EULAR/ACR分类标准中提供的积分和与其对应IIM患病概率

EULAR/ACR分类标准中提供了不同类型IIM可能患病的积分及概率，每一个概率对应特定的敏感性和特异性。在无肌组织活检的患者中其积分为55%～60%(总积分为 ≥5.5～≤5.7)，有肌组织活检者标准的积分概率为55%～75%(总积分≥6.7～≤7.6)，可在敏感度和特异性之间取得最佳平衡。这些病例被分类为“可能IIM”。所以，患者被分类为IIM的建议截点概率为≥55%。

4.3 “明确的IIM”的概率

“明确的IIM”诊断其概率应≥90%，相应的总积分在无肌组织活检患者中为≥7.5，在肌组织活检患者中为≥8.7。建议需要高特异性的临床药物试验研究中应用这个分类标准。

4.4 “可疑IIM”的概率

“可疑IIM”患者的概率范围为≥50%～＜55%，其对应的最低积分在无肌组织活检者中为5.3，有肌组织活检者中为6.5。此类患者应尽可能完善IIM的鉴别诊断条目，并严密监测和评估后续治疗反应，以免误诊。

4.5 其他要求

为了保证数据的清晰和透明，在临床试验研究中所用的分类术语 (可疑、可能或明确的)及其对应的概率和积分均要进行说明。

5 结语

IIM及其主要亚型的新分类标准已经制定，这些有数据支持的标准具有良好的可行性、高灵敏度和特异性，并已在队列研究中得到部分验证，其在不同亚型IIM的区分和鉴别方面优于以前的标准。今后对于标准的修订仍是重要任务，期待能够继续收集到更多的新近发现的肌炎特异性抗体检测、影像学和其他试验数据，并能够涵盖到更多的IMM亚型，如IMNM、ADM、轻肌病DM、和非JDM的幼年型肌炎。