反复胸痛、活动后气短、咯血一例

李 粲，赵久良，何 昆，吴 艳，刘 盛，王 迁，赵 岩

作者单位:100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室 (李粲、赵久良、王迁、赵岩)，北京协和医院内科 (何昆);100730北京，中国医学科学院北京协和医学院阜外医院心内科 (吴艳)，阜外医院心外科 (刘盛)

本文报道1例以反复肺血栓形成起病并转为慢性血栓性肺动脉高压 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)的原发性抗磷脂综合征 (antiphospholipid syndrome，APS)病例，探讨APS患者出现CTEPH的高危因素。

1 病例报告

患者，男性，29岁，因胸痛5月余、活动耐量减低4个月、咯血1 d于2016年2月18日收入北京协和医院治疗。患者于2015年9月无诱因出现左胸痛，伴左肩背持续隐痛和阵发性干咳，无下肢肿痛、活动后气短、呼吸困难、晕厥等症状，在其他医院行螺旋CT肺动脉造影 (CT pulmonary arteriography，CTPA)，初步诊断为左肺下叶栓塞，给予利伐沙班片20 mg口服行抗凝治疗，1次/d，用药后患者疼痛症状缓解。2015年10月患者上述症状再次加重，并逐渐出现活动耐量下降症状，在外院行实验室检查，显示血常规、尿常规大致正常;红细胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)、免疫球蛋白及补体检测值均正常;凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time，APTT)为111.6 s;抗磷脂抗体反应检测:狼疮抗凝物 (lupus anticoagulant，LA)为2.90、抗心磷脂抗体 (anticardiolipin antibody，ACL)＞120 PLIgG-U/ml(检测单位)，抗 β2糖蛋白 I(β2 glycoprotein i antibodyⅠ，β2GPⅠ) 抗体188 RU/(检测单位)ml。抗核抗体谱18项，其中抗核抗体 (antinuclear antibodies，ANA)反应(+)S1∶80，其他抗体反应阴性;抗可提取性核抗原 (extractable nuclear antigen，ENA)(4+7项)及抗中性粒细胞胞质抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)反应均为阴性。2015年12月患者行超声心动图检查，提示右心肥大，肺动脉收缩压为98 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左心室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)为63%。综合上述症状，考虑患者为APS、CTEPH，序贯给予利伐沙班并加用羟氯喹0.2 g口服，2次/d及西地那非20 mg口服，3次/d，患者仍存在间断性左肩背疼痛，活动耐量部分恢复，可爬三层楼。2016年2月初患者无诱因发热，体温最高达39℃，伴咳嗽、咳痰，随后咯鲜血50～100 ml/次。实验室检查:血常规:白细胞计数为 15.6×109/L，中性粒细胞(neutrophil，NEUT) 占84.1%，血小板 (platelet，PLT)为134×109/L;ESR 87 mm/h;肺部CT平扫可见左肺上叶肺尖有4.5 cm×5.4 cm的高密度影，边界较清楚。患者否认皮疹、关节痛、光过敏、口干、眼干、口腔溃疡、外阴溃疡等病史。患者既往有长期吸烟史，吸烟量为15支/d，已戒除8个月;患者无肿瘤患病史，否认长期卧床、长途旅行、外伤及长期用药史。入院体格检查:体温37.5℃，血压108/63 mmHg，脉搏93次/min，SpO290.4%(自然状态下);口唇紫绀，颈静脉无怒张，无皮疹，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，P2亢进伴分裂，肝脾未触及，双下肢无水肿。入院后诊断:APS、CTEPH。予以吸氧，静脉泵入垂体后叶素以止血，暂缓行抗凝疗法，同时应用他达拉非片10 mg口服1次/d联合应用波生坦片62.5 mg口服2次/d以降低肺动脉压，后未再发生咯血症状，患者无明显呼吸困难，活动耐力改善明显，监测N末端B型脑钠肽 (N terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP) 从4 244 pg/ml逐渐下降至941 pg/ml。复查心脏超声提示右心室前后径30 mm，右心房左右径63 mm，下腔静脉宽度20 mm，射血分数为72%，肺动脉收缩压101 mm Hg。2016年3月9日复查CTPA，双肺动脉多发栓塞，左肺动脉完全栓塞，右肺动脉新发血栓形成 (图1)。考虑到患者咯血改善而新发血栓形成，尝试应用小剂量低分子肝素4 000 U(商品单位)皮下注射。翌日晨患者再次咯血200～300 ml，持续静脉泵入垂体后叶素，同时急诊行支气管动脉造影，见左右支气管动脉扩张迂曲，左侧支气管动脉与肺动脉瘘形成，考虑与血栓栓塞性肺高压相关，给予左侧支气管动脉栓塞治疗，咯血症状好转。尝试继续积极应用波生坦片125 mg口服，2次/d，联合他达拉非片10 mg口服，1次/d以降低肺动脉压，病情稳定后逐渐增加抗凝剂剂量，患者活动耐力明显改善，可上2层楼，应用NT-proBNP 1 000 pg/ml维持治疗。2016年8月患者病情稳定，阜外医院心外科进行手术评估后行肺动脉血栓内膜剥脱术 (pulmonary thromboendarterectomy，PTE)(图2)，术前右心导管检测肺动脉收缩压 (pulmonary arterial systolic pressure，sPAP)57 mm Hg，肺动脉舒张压 (pulmonary artery dystolic pressure，dPAP)17 mm Hg，肺动脉平均压 (mean PAP，mPAP)30 mm Hg，术后 sPAP 28 mm Hg，dPAP 12 mmHg，mPAP 17 mm Hg。术后使用华法林行抗凝治疗，监测国际标准化比率 (International Normalized Ratio，INR)保持在3.0～4.0之间，给予羟氯喹0.2 g口服，2次/d，2016年11月患者活动耐力明显改善，WHOⅡ级;6 min步行距离550 m;患者应用NT-proBNP 29 ng/ml口服;超声心动图检查显示右心室前后径21 mm，主肺动脉内径27 mm，三尖瓣环收缩偏移19 mm，sPAP正常;抗磷脂抗体反应检测:LA 2.43;ACL 96PLIgG-U/ml，抗β2GPⅠ 163 RU/ml。术后半年随访患者无任何不适主诉，无新发血栓事件，活动耐力正常，心功能WHOⅠ级，NT-proBNP 85 pg/ml，超声心动图提示心脏结构大致正常，射血指数75%。建议患者接受终生抗凝治疗。

图2 患者行PTE术中剥脱的内膜

2 讨论

本患者为青年男性，临床上以左侧胸痛起病，多次肺部影像学均证实左肺下叶栓塞，患者除有明确的吸烟史以外，无其他明确的VTE的高危因素，如肥胖、高脂血症、外伤、手术、长期制动等因素，因而需要高度警惕少见的易栓塞因素。通过常规检查发现，蛋白C、蛋白S以及APC水平均在正常范围，但LA、ACL、抗β2GPⅠ均明显升高，并且间隔4个月后复查3个抗磷脂抗体均仍然高滴度阳性，根据2006年修订的抗磷脂综合征诊断标准［1］，APS诊断明确，患者病史中无其他脏器受累表现，实验室检查仅有1次ANA低滴度阳性，其他抗体反应均为阴性，因而不足以诊断任何一种结缔组织病，并且患者无明确肿瘤证据，综合以上因素，考虑为原发性APS。患者在急性血栓栓塞事件后，在规律应用标准量的新型口服抗凝药物治疗中先后两次血栓事件再发，并且逐渐出现活动耐量下降、咯血等症状，多次超声心动图提示右心增大，sPAP明显升高;复查CTPA提示双肺动脉多发栓塞，根据其症状及影像学考虑CETPH诊断明确。

APS是一种以反复血管性血栓事件、自发性流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体中度或高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，全身各个系统均可受累，突出表现为血管性血栓形成，动脉、静脉以及微小血管均可受累［2-3］，多部位同时受累亦很常见，并且有文献报道血栓事件的复发率高达30%［2］，其中深静脉血栓及肺栓塞是最常见的血栓事件。

目前，多篇文献中报道的急性肺栓塞患者转变为CTEPH的比例不一，常在0.57%～4.7%之间，常见的急性肺栓塞后出现CTEPH的危险因素包括不明原因的肺栓塞、复发性肺栓塞、肺栓塞血块较大、高龄以及慢性炎症状态、恶性肿瘤等［4］，其中抗磷脂抗体也是非常重要的高危因素之一，其原因可能为APLs阻断抗凝过程中多种反应［5］。另一种假说指出APS患者在急性肺栓塞出现大血管栓塞同时，抗磷脂抗体亦可以介导小血管内微血栓形成，进而促进CTEPH的发生［6］。多项队列研究结果表明，15%～50%的CTEPH患者出现APLs阳性，APLs高滴度阳性的患者，发生出凝血事件风险更高，预后更差［7-8］。结合本例患者病史分析，患者抗磷脂抗体反应均为阳性，病程中多次出现肺血栓，逐渐进展加重，且早期即出现肺动脉压升高等危险因素，逐渐进展为CTEPH。

根据目前治疗指南推荐，对于血栓性APS患者建议长期规范抗凝治疗。APS并发静脉血栓患者建议应用华法林行抗凝治疗，维持INR在2.0～3.0［9］;对于APS并发动脉血栓或反复血栓患者建议应用华法林行抗凝治疗，维持目标INR在3.0～4.0之间，或使用抗血小板联合抗凝治疗，维持目标INR在2.0～3.0［10］。部分研究结果显示，APS患者使用利伐沙班等新型口服抗凝药可能与华法林疗效相当［11］，但仍需进一步研究证实。目前，新型口服抗凝药尚未被指南推荐，同时尚缺乏研究证实APS-CTEPH患者使用新型口服抗凝药的疗效［12］。本例患者起病初期未能明确诊断，仅考虑为急性肺栓塞，因而给予新型口服抗凝药物治疗，且未能正规评估抗凝疗效，因而错过了急性肺栓塞前3个月的最佳治疗窗。患者后期因反复咯血就诊，经肺动脉造影证实左右支气管动脉扩张迂曲，左侧支气管动脉与肺动脉瘘形成，考虑与CTEPH有关，造成抗凝与出血之间互相矛盾。CETPH患者由于血栓阻塞近、远端肺动脉，导致肺循环效率降低，支气管动脉为肺部供血增加，肺动脉与支气管动脉间的吻合毛细血管流量增加，毛细血管破裂风险增加［13］，因此 CTEPH患者更易出现咯血症状，需要在密切监测下细致调整抗凝力度，在实现抗凝效果同时防止出血事件的发生。

目前CETPH最根本的治疗方案仍为PTE手术［12］，对于存在可能手术机会的CETPH患者应当积极创造手术条件。但目前尚未有大量研究证实APS-CTEPH患者行PTE术后有较好的结局。本例患者就诊时右心功能差，反复咯血，尚无条件行PTE术，尽管目前用于降肺动脉压的靶向药物治疗CTEPH中应用存在一定争议，且效果尚不明确。由于本例患者一般状况差，Nt-proBNP明显升高，反复咯血，故与患者家属充分沟通后积极应用靶向药物，使患者活动耐量有所改善，后期未再咯血，为PTE术的实施创造了条件，经规范治疗4个月后顺利完成PTE术，术后患者活动耐量明显改善，超声心动图提示心脏结构恢复正常。尽管患者术后APLs持续阳性，但多项检查提示肺动脉压显著下降，活动耐量明显改善，且在规律抗凝后无新发血栓事件。该病例诊疗过程提示，APS患者并非行PTE术的禁忌证，患者可在有经验的诊治中心完成全面的血栓风险评估，并在规范抗凝治疗的基础上完成该手术，以获得良好结局。

总之，对于无明显诱因的急性肺栓塞患者应积极筛查抗磷脂抗体，注意患APS的可能。抗磷脂抗体是急性肺栓塞发生CTEPH的重要危险因素之一。