系统性红斑狼疮并发获得性血友病的临床特征

朱丽秀，曹晓宇，赵 岩，曾小峰，张奉春，侯 勇

作者单位:352100福建宁德，福建医科大学附属宁德市医院血液风湿科 (朱丽秀);100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科

风湿免疫病学教育部重点实验室 (曹晓宇、赵岩、曾小峰、张奉春、侯勇)

获得性血友病 (acquired hemophilia，AH)指非血友病患者出现自发凝血因子自身抗体所引起的获得性出血性疾病，包括较常见的获得性Ⅷ因子(FⅧ)抗体导致的获得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)、Von Wi11ebrand(vWF)因子减少的获得性血管性血友病 (acquired Von Willebrand disease，avWD)以及少见的XII减少症等。研究表明约半数的AHA患者病因及病理机制并未完全阐明［1］，部分患者与恶性肿瘤有关，占6.4%～18.4%，自身免疫性疾病也是其常见的发病原因之一，类风湿关节炎患者中AHA的发生率约占7.9%，系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)占5.7%［2-3］。avWD的病因包括恶性肿瘤、淋巴组织增生性疾病、自身免疫性疾病和甲状腺功能减退等［4］，且其在SLE中的发生率为2%［5］。XII因子减少症可能与抗磷脂综合征相关［6］。本研究对SLE相关AH患者的临床资料进行回顾性分析，讨论SLE相关AH患者的临床特点、实验室检查及治疗转归，以探讨SLE相关AH的临床特点和治疗方法，为该疾病的及时诊疗和改善预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2000年1月至2017年8月在北京协和医院确诊为SLE并发AHA患者的临床资料进行回顾性分析。

1.2 诊断方法

1.2.1 SLE诊断:参照2009年ACR-SLE分类诊断标准［7］。

1.2.2 AHA的诊断标准:确诊为AHA的患者均满足以下3条标准: (1)无家族出血性疾病史和既往无出血性疾病史; (2)有出血倾向，孤立性活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time，APTT)延长，1∶l血浆不能完全纠正;(3)参照文献 ［8］的标准，抗因子Ⅷ(FⅧ)抑制物检测结果阳性。

1.2.3 avWD的诊断:(1)既往无家族及个人出血史，存在引起avWD的原发性疾病; (2)有出血倾向，如鼻衄、齿龈出血、胃肠道出血、妇女月经量多等症状;(3)参照文献 ［5］的标准，实验室检查有APTT延长、血小板聚集功能异常、血小板黏附率减低、第Ⅷ因子活性 (FⅧ:C)下降、vWF分子缺陷，如vWF数量下降或功能障碍、凝血活酶生成不良等。

1.2.4 Ⅻ因子减少症的诊断:参照文献 ［6］的标准，FⅫ活性低于正常血浆FXII的活性范围54%～135%。

2 结果

2.1 患者临床表现

本组7例患者均为女性，年龄为14～44岁，既往均无出血疾病史或家族出血史。1例患者诊断为XII因子减少症，4例诊断为AHA，2例诊断为avWD。7例患者中5例首诊确诊为SLE，2例初诊时考虑结缔组织病，分别经过了12个月及70个月的随访后确诊SLE。5例SLE患者均处于不同程度的活动期 (SLEDAI评分为6～18分)，2例患者在SLE病情稳定的情况下发生出血。AH表现:出现球结膜出血1例，肛门出血1例，5例患者有不同程度的皮肤瘀斑，其中并发肩关节出血者1例。SLE表现:出现关节肿痛及脱发者2例;并发狼疮肾炎者4例，其中1例肾组织活检提示为不典型膜性肾病;发生肺部间质病变者2例;出现肺动脉高压者2例，肺动脉压分别为48和76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);并发肝脾肿大者1例;并发抗磷脂综合征者1例;并发自身免疫性肝病者1例;既往有血栓病史者1例;高度怀疑肺栓塞者1例。

2.2 实验室检查结果

6例患者APTT为52.1～155.9 s，较正常的22.7～31.8 s延长了1.2～7.0倍;4例患者FⅧ:C为0.1%～1.0%，较正常的50%～150%明显降低，而Ⅷ因子抑制物滴度升高 ［32～972.8 BU/m1(测定单位)］(Bethesda法)，其中1例患者FⅧ:C降低的同时伴有Ⅶ因子、Ⅹ因子活性、Ⅺ因子、Ⅻ因子不同程度减低;2例患者vWF水平为1.6%～2.6%，较正常的50%～160%明显下降，且伴有不同程度的第Ⅷ因子活性下降 (6.3%～13%);1例患者Ⅻ活性为43.5%，较正常的50%～150%明显降低。7例患者中，4例患者有不同程度贫血;2例患者抗人球蛋白实验结果阳性，1例患者狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体反应均呈阳性，1例患者出现血小板减少，2例患者凝血酶原时间 (prothrombin time，PT)轻度延长。

2.3 治疗及转归

7例患者中有1例仅表现为球结膜出血而无狼疮活动，给羟氯喹单药治疗，随访1年未再出现球结膜出血。6例患者接受足量糖皮质激素全身治疗，即相当于泼尼松1 mg/(kg·d)联合免疫抑制剂 (环磷酰胺等)治疗，其中3例患者采用甲泼尼龙冲击疗法，即1 g/d，连续静脉滴注3 d;3例接受人免疫球蛋白静脉滴注，剂量20 g/d，连续3～5 d;同时为了纠正凝血异常，4例患者同时接受新鲜冰冻血浆疗法，2例患者同时接受洗涤红细胞静脉滴注，2例患者同时接受Ⅷ因子静脉滴注，3例患者应用活化或非活化的凝血酶原复合物，1例伴肩关节出血患者联合应用利妥昔单抗静脉滴注，剂量为600 mg，共4次。经过糖皮质激素及免疫抑制等治疗，3例AHA患者和2例avWD患者出血和APTT延长症状明显改善，复查FⅧ:C活性及vWF水平均不同程度升高，1例AHA患者治疗后症状无改善。1例患者随访过程中发生肛门出血2次。SLE并发AH的相关临床资料见表1。

3 讨论

AH是一种以突发出血为主要特征的罕见疾病，患者既往无出血病史或家族史，AHA发病率约1/1 000 000，死亡率高［9］，avWD的年发病率为0.2～1.0/100 000。在肿瘤、自身免疫性疾病、感染、药物 (青霉素及其衍生物)、围产期等情况诱发下，机体可产生针对FⅧ因子等凝血因子自身抗体，从而导致AHA。而avWD的发病存在多种不同机制，如vWF因子合成减少、清除加速或蛋白质水解增加，引起vWF因子缺乏和 (或)功能障碍［10］。AH患者出血为主要症状，可为自发性，常见出血部位为皮肤、黏膜 (鼻出血、齿龈或尿道出血、子宫黏膜不规则出血)和肌肉等。与先天性Ⅷ因子缺乏患者不同，AHA患者关节腔出血比较少见。AH患者实验室检测特点为PT、APTT单项延长或双项均延长，部分患者伴有血栓形成，或出血及血栓并存。本文7例患者均有不同程度出血，以皮肤、鼻出血常见，仅1例伴关节腔出血;6例患者有不同程度APTT延长，4例患者FⅧ:C活性降低及Ⅷ因子抑制物滴度升高，2例患者vWF水平明显下降，1例患者XII因子减少，既往均无出血病史，AHA、avWD、Ⅻ减少症诊断明确。近年文献报道SLE并发AH多是SLE随访过程中因出血而确诊，但在本文中有6例患者以出血为首发表现，其中5例患者首诊于非风湿科，部分患者是在用血浆、红细胞、凝血复合物、Ⅷ因子等血液制品治疗后出血仍未完全控制而进一步筛查出血的继发性因素时发现抗核抗体反应阳性、补体下降、尿蛋白及多脏器损害等，最终诊断为SLE。此外SLE患者可因血小板异常而表现为皮肤黏膜出血、鼻衄等，且部分患者并发免疫性贫血，故SLE患者出现上述症状往往容易被忽视。因此临床上对上述患者应考虑到免疫性疾病。结缔组织疾病患者因出血就诊时须常规筛查凝血功能，以免漏诊而失去最佳治疗时机。有文献报道SLE患者无论是活动期还是非活动期均可发生AH［11］，本组5例SLE患者发生出血时SLEDAI评分为6～18，仅2例患者在SLE病情稳定情况下发生出血。

表1 SLE并发AH的临床资料Table 1 Clinical data of SLE with AH

SLE患者发生AH的机制尚未完全明确，可能与SLE患者可产生FⅧ抗体或vWF因子自身抗体有关，包括特异性抗体和非特异性抗体。AHA的发生是在特异性或非特异性自身抗体形成时与Ⅷ因子形成循环免疫复合物，进而被携带相应Fc段受体的细胞清除所致，这些自身抗体多属IgG4亚群，结合于Ⅷ因子的C2、A2或A3区域［12］。目前认为继发于SLE的avWD患者的出血是非特异性自身抗体与vWF因子或血浆因子Ⅷ:vWF因子复合物结合形成免疫复合物，进而与Fc受体相结合，这种复合物很快被单核-巨噬细胞系统清除，从而造成血浆vWF因子数量和质量的下降所致。此外，在自身抗体存在的条件下，vWF因子高分子多聚体的形成障碍可能也与avWD的发生有关［5］。Dicke等［13］报道1例71岁SLE并发 AHA和 avWD的患者，Michiels等［14］认为血液循环中FⅧ因子的减少是由于其载体蛋白vWF的缺失所致，这也就可以解释本文中2例avWD均有不同程度FⅧ因子活性降低，但其FⅧ因子活性程度高于AHA患者，2例AHA患者检测vWF因子均正常的现象。从发病机制看AHA和avWD均在特异性抗体和非特异性抗体形成时与Ⅷ因子或vWF因子形成循环免疫复合物，进而影响凝血因子功能而发生出血，但为何SLE患者有些出现AHA而有些出现avWD呢，推测可能是抗体与凝血因子相结合结构不同导致，需要进一步验证。

AH治疗主要包括替代治疗和清除抗体［15］，前者主要是迅速控制严重的出血，包括静脉滴注FⅧ、补充富含FⅧ和vWF的血制品如首选新鲜冰冻血浆的冷沉淀物，其次可补充大量新鲜血浆，当患者Ⅷ因子抗体＞5 BU/ml时不推荐应用提取的Ⅷ因子［8］，且因子Ⅷ制品价格昂贵，半衰期短，在临床上不宜常规使用，这时可输注激活凝血酶原复合物。此外血速凝口服或静脉滴注，牙龈出血局部凝血酶含漱，同时应尽量避免使用抗血小板药物(阿司匹林)、抗凝药物 (华法令、肝素)、非甾体抗炎药等可影响血小板功能以及凝血功能的药物。对于avWD可以试用1-脱氨基-8-右旋精氨酸加压素促使内皮细胞释放vWF因子。本组患者中4例静脉滴注血液制品，其中3例同时静脉滴注凝血酶，3例静脉滴注血浆，2例静脉滴注Ⅷ因子，而其他3例患者未接受血液制品静脉滴注。治疗的患者中2例有效，1例患者皮肤出血得到控制但仍有关节出血，1例患者在随访过程中仍有反复肛门出血。XII因子缺乏的患者因全身出血不明显仅出现球结膜出血，且SLE活动不明显，故仅进行局部处理，之后用羟氯喹单药治疗，随访1年未再出现球结膜出血。

SLE相关AH患者清除抗体治疗的疗效往往与原发病是否得到积极的控制有关，常用治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂、人免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法。糖皮质激素是该类患者治疗的基础，首选泼尼松，用量为1 mg/(kg·d)，必要时予甲泼尼龙冲击治疗，以后根据情况逐渐减量，临床上单独应用糖皮质激素的疗效较差，需联合应用免疫抑制剂，包括环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤等。目前泼尼松 ［1 mg/(kg·d)］联合环磷酰胺 ［(1～2 mg/(kg·d)］为常用的治疗方法［16］。有报道单用泼尼松的治疗有效率为30%左右，而联合应用环磷酰胺后有效率可达60%～100%［17］。本组6例患者给予足量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，其中甲泼尼龙冲击治疗3例，剂量为1 g/d，连续3～5 d，患者的出血症状均不同程度减轻，有效率为66%，与文献报道相近。

目前人免疫球蛋白在SLE并发AHA和avWD的治疗中应用比较广泛，对于前者其作用机制是人免疫球蛋白抗独特型抗体与FⅧ抗体独特型决定区域相互反应抑制其活性及抑制抗体的生成，对于后者人免疫球蛋白与在封闭的单核-巨噬细胞系统中的Fc受体相结合，血浆中vWF因子活性恢复到足够的水平［18-19］。本文3例患者在接受足量糖皮质激素治疗的基础上联合人免疫球蛋白治疗，2例出血得到控制，1例患者应用后皮肤出血有减轻，但仍有关节腔出血。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与B细胞CD20抗原靶向结合，减少FⅧ抗体产生，因此也越来越多地用于多种自身免疫性疾病的治疗［20］。目前对于利妥昔单抗治疗AHA的有效性以及疗效的持续性仍存在一定的争议，国际上的相关诊疗指南推荐在单用糖皮质激素或糖皮质激素联合环磷酰胺一线治疗AHA失败时，利妥昔单抗应作为二线治疗药物［21］。本组1例AHA患者应用糖皮质激素、人免疫球蛋白冲击疗法、环磷酰胺等治疗下仍有关节腔出血，给予利妥昔单抗治疗后关节腔出血得到控制。利妥昔单抗对SLE原发病控制和改善AH出血的双重作用有可能为难治性SLE相关AH的治疗提供帮助。

总之，SLE出现出血症状时应高度警惕并发AH，以免引起误诊或漏诊而失去最佳治疗时机。对于SLE并发AH的治疗目前尚无标准的治疗方案，但糖皮质激素联合免疫抑制剂应用仍然是主要的治疗手段。Ⅷ因子制品、人免疫球蛋白在控制危及生命的出血方面有帮助，而血浆置换或免疫吸附法在SLE并发AH治疗中的作用尚需进一步观察，积极控制原发病的AH患者预后大多良好。